老年人群睡眠特点及其与认知损害相关性的研究进展

吴子幸, 胡 欣, 江 伟

(中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院 全科医学科, 安徽 合肥, 230031)

良好的睡眠可以使人的精力和体力得到及时恢复，保障正常的认知活动，促进记忆、语言、决策、信息处理等各种认知功能的发展[1]。人类的衰老过程常伴随着睡眠的改变，特别是睡眠相关疾病的患病率会显著增高。越来越多的证据[2-3]表明，睡眠问题可能会加速衰老过程并导致多种慢性疾病的发生。从睡眠角度来看，老化过程伴随的睡眠模式的复杂变化与认知障碍风险增加有关[4]。睡眠相关疾病已越来越多地被认为是加速认知能力下降和痴呆发展的潜在危险因素[5-6], 但老年人群的睡眠问题和认知损害常得不到恰当的诊断与治疗。因此，有效的睡眠管理可能成为预防老年人认知损害的有效手段。本文对老年人群睡眠特点及其与认知损害相关性的研究进展进行综述，以期为认知损害的早期预防提供新的思路和方法。

1 老年人群的睡眠特点

1.1 老化过程中的睡眠改变

根据睡眠过程中脑电、眼球运动及身体肌肉张力的改变，睡眠周期可分为非快速眼动(NREM)睡眠期和快速眼动(REM)睡眠期，其中NREM睡眠期又可进一步分为NREM 1期、NREM 2期和NREM 3期。NREM 1期和NREM 2期统称为浅睡期, NREM 3期称为深睡期或“慢波”睡眠期。

人类老化过程中，睡眠会发生一定改变: ① 睡眠结构改变，包括睡眠宏观结构的改变(如睡眠潜伏期延长、睡眠总时长减少、浅睡期相对延 长而深睡期缩短等)和睡眠微观结构的改变(如K复合波和睡眠纺锤波的数量和密度显著下降)[7]。② 昼夜节律改变，由于老年人内分泌系统的紊乱及衰退，其昼夜节律活动发生相应改变，包括节律幅度降低、节律模式减弱、峰值节律活动改变等，引起昼夜节律紊乱性睡眠-觉醒障碍(CRSWD)，即夜间觉醒增多、早醒、觉醒后难以入睡等现象，进一步导致睡眠质量及睡眠效率下降[8]。③ 白天过度嗜睡(EDS), 指夜间睡眠质量难以维持白天理想的清醒状态而出现嗜睡症状。睡眠的改变(包括夜间易醒或早醒、入睡困难等)使得完整的睡眠周期碎片化，并引发EDS症状，对老年人的身心健康造成了严重影响。

1.2 老化过程中常见的睡眠相关疾病

衰老过程可促进多种睡眠相关疾病的发生，流行病学调查[9]发现60岁以上人群睡眠相关疾病的发病率为30%～40%。常见的睡眠相关疾病包括: ① 失眠症，指多种因素引起的睡眠启动或维持困难，每周至少出现3次以上，会导致睡眠满意度普遍降低，是常见的睡眠相关疾病。若失眠症状持续3个月以上，即为慢性失眠，普通人群中大约有10%的人患有慢性失眠，平均年龄约43.7岁，老年人群由于生活方式的改变、慢性疾病的增多以及药物的使用等，慢性失眠的发病率显著升高[10]。② 睡眠呼吸障碍(SDB), 通常指多种因素导致的睡眠过程中呼吸不畅、通气不足，可造成间歇性缺氧、高碳酸血症及睡眠结构紊乱，常见疾病包括鼾症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。相关研究[11]显示，评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合征严重程度的睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)在20～24岁人群中为1.4次/h, 而在75～80岁老年人群中则显著上升为21.9次/h。③ 快动眼睡眠行为障碍(RBD), 指在REM睡眠期出现与梦境相关的肢体暴力活动，其在一般人群中的发病率为0.38%～1.06%, 发病年龄多为40～70岁。根据病因分类, RBD可分为特发性RBD和继发性RBD, 其中特发性RBD约占60%[12]。特发性RBD现已被认为是神经变性病的前驱阶段，超过75%的特发性RBD会转化为α-突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆等。特发性RBD与帕金森病的临床伴发率为15%～46%, 多导睡眠监测下伴发率为46%～58%[13]。④ 不宁腿综合征(RLS), 指下肢于休息时出现难以忍受的不适，运动、按摩可暂时缓解，但症状于休息或睡眠时反复发作，严重影响患者睡眠质量，常导致继发性失眠和抑郁。原发性RLS的发病机制尚未阐明，可能与多巴胺能系统功能障碍和脑内铁含量降低有关，继发性RLS的病因多与妊娠期、帕金森病、肾功能衰竭等相关[14-15]。流行病学资料[16]显示，中国的RLS患病率为1.2%～5.0%, 且RLS常见于中老年人。

2 老化过程中的睡眠改变与认知损害的相关性

认知主要指认识活动的过程，包括感觉、知觉、记忆、思维、想象和语言等，认知功能障碍主要包括轻度认知功能障碍(MCI)与痴呆。MCI被认为是一种痴呆前状态，指在特定认知领域存在认知障碍，而日常生活功能通常得以保留。痴呆的病因主要包括非变性疾病(如血管性痴呆)和变性疾病(包括阿尔茨海默病、路易体痴呆等)。与年轻人相比，老年人更易受到认知障碍带来的不良影响。老化过程可引起人体多方面机能的全面退化，特别是认知水平下降，对老年人的日常生活造成严重影响，故降低MCI发生率和一般老龄化人群痴呆罹患风险的干预措施目前已越来越多地成为研究重点。

2.1 睡眠结构改变与认知损害

一项基于社区老年人睡眠健康状况的研究[17]显示, NREM 1期占比相对增多、REM睡眠期占比相对减少与受试人群认知能力恶化相关, REM睡眠期占比每下降1%，老年人患痴呆症的风险将增加9%。一项针对认知功能正常的老年人群的研究[18]提示，总慢波睡眠减少与脑脊液内β-淀粉样蛋白、tau蛋白水平升高有关。此外，在不改变睡眠持续时间或效率的情况下，通过实验破坏NREM睡眠期慢波活动也会导致35～65岁健康人群的脑脊液β-淀粉样蛋白增多[19]。由此提示，睡眠结构紊乱、慢波睡眠及REM睡眠期减少或破坏可能与大脑中tau蛋白和β-淀粉样蛋白的累积存在一定关联，而tau蛋白及β-淀粉样蛋白增多均为阿尔茨海默病相关病理改变，tau蛋白分布数量与认知衰退及大脑萎缩程度呈正相关，而β-淀粉样蛋白的沉积可促进大脑炎症产生，进一步引起大脑结构改变及认知功能障碍[20-21]。因此，纠正睡眠结构的紊乱可能成为防治早期认知功能障碍的一个新靶点。

2.2 昼夜节律改变与认知损害

老年人的昼夜节律机制效率低下，使得其大多伴有CRSWD。相关研究[22]提示, CRSWD与高龄人群认知损伤相关。TRANAH G J等[23]研究了1 282名老年女性5年内昼夜节律活动(基于活动描记法)与MCI、痴呆症的关系，结果显示，昼夜节律稳定性位于后25%(昼夜节律稳定性低)的人群，较节律稳定性高的人群5年内发生痴呆或MCI的概率高50%。调节睡眠觉醒周期最重要的结构是下丘脑视交叉上核，其对松果体分泌褪黑素具有一定调节作用，而褪黑素的分泌具有显著节律性，并与睡眠觉醒周期有关。已有研究[24]证实，阿尔茨海默病早期即可发生下丘脑视交叉上核神经元变性和24 h褪黑素水平改变。动物实验[25]结果显示，昼夜节律的中断会对海马功能如学习、记忆能力造成一定损害。因此，下丘脑视交叉上核神经元变性和褪黑素水平改变可能是参与昼夜节律失调，引起睡眠-觉醒障碍，并进一步加剧认知障碍的一种机制。

2.3 EDS与认知损害

已有研究[26]表明，白天嗜睡与老年人认知能力下降具有显著相关性。一项研究[27]对1 374名年龄≥50岁的受试者进行观察，通过结构性磁共振检测方法探讨EDS与老年人皮质厚度和海马体积之间的关联，结果显示，与对照组相比, EDS组所有测试的认知领域得分都显著降低，同时EDS组颞叶萎缩、海马体积缩小更明显。正常衰老过程伴随大脑整体皮质萎缩，伴随EDS的老年人颞叶皮质萎缩更明显，而颞叶的萎缩，特别是海马体积的缩小，与痴呆症的病理生理过程相似[28]。由此提示，EDS可能与潜在的神经变性有关，作者推测EDS可能是睡眠期间代谢性神经毒性副产物清除受损或维持清醒相关脑区神经变性的伴随现象，或可成为预测认知功能受损的一个指标。

3 老化过程常见睡眠相关疾病与认知损害的相关性

3.1 失眠症与认知损害

一项关于老年人慢性失眠与认知改变相关性的研究[29]使用蒙特利尔认知评估量表评估慢性失眠组老年人和同期健康体检组老年人的认知功能，发现慢性失眠组的注意、视功能与执行功能、延迟回忆、命名、定向得分均低于健康体检组。另一项探讨原发性失眠患者认知功能特点的研究[30]发现，患者的长时记忆、短时记忆、学习能力、注意广度均有所损害。以上研究均提示失眠与认知功能损害具有相关性，集中表现在注意、记忆以及执行功能受损。一项探讨慢性失眠患者认知改变及头颅影像学特点的研究[31]纳入27名老年慢性失眠患者和30名健康对照者，进行一系列神经心理学测试、睡眠量表及影像学评估，发现海马萎缩程度与匹兹堡睡眠质量指数、觉醒指数呈正相关，包括基底节、丘脑在内的皮层下结构的萎缩程度与受试者语言流畅性、语言记忆、视觉记忆、执行功能得分呈负相关，提示慢性失眠患者睡眠质量的下降及觉醒指数的升高与海马萎缩相关，基底节、丘脑的萎缩变化与认知能力下降相关。基底节及丘脑被认为是额叶-皮层下回路的主要结构，对认知功能起调节作用，慢性失眠患者睡眠质量下降、睡眠碎片化可能与海马萎缩相关，而包括基底节、丘脑在内的皮层下结构萎缩可能为慢性失眠患者认知功能受损的病理机制之一。

3.2 SDB与认知损害

老年人群罹患SDB的概率相较年轻人群更高, YAFFE K等[32]选取298名老年女性(平均年龄82.3岁)分析SDB(通过家庭式多导睡眠监测评估)与随后5年MCI发生风险之间的关联，结果提示，患有SDB(AHI≥15次/h)的老年女性5年随访期间发生MCI的风险增加了近2倍。CHANG W P等[33]研究发现，确诊SDB的患者70岁以后罹患痴呆症的风险增加3.2倍。上述研究均表明，老年人群的SDB与认知功能下降存在一定关联。SDB会导致睡眠碎片化和间歇性低氧血症，具体而言，睡眠碎片化所致的反复微觉醒会改变睡眠宏观结构(NREM 3期和REM睡眠期时间缩短)和微观结构(慢波睡眠和睡眠纺锤波数量减少)，而连续性睡眠、慢波睡眠、REM睡眠期及睡眠纺锤波在大脑可塑性以及记忆形成与巩固中起着关键作用，因此, SDB引起的慢性睡眠变化可能对认知功能产生负面影响[34]。关于间歇性低氧血症，有研究[35]提示，在有痴呆风险的老年人中, REM睡眠期SDB相关间歇性低氧血症与前扣带皮层代谢物谷胱甘肽与肌酐比值增加具有相关性，而这一比值的增加与大脑执行功能的减退有关。另有研究[36]指出了缺氧的神经退行性作用，包括与记忆和高级认知功能相关区域的灰质改变、脑氧化应激增加和脑能量异常，这些变化常发生在海马等易受阿尔茨海默病病理生理学影响的区域。以上研究均支持SDB在认知障碍发展中的作用，故针对SDB的早期治疗干预可能延缓认知障碍的发生与进展。

3.3 RBD与认知损害

一项评估特发性RBD患者认知受损特征的研究[37]选取24例参照《国际睡眠障碍分类》(第3版)确诊特发性RBD的患者纳入特发性RBD组，另选取25例经多导睡眠监测检查排除RBD的受试者纳入健康对照组，使用Rey-Osterrieth复杂图形(ROCF)测验、词语流畅性测验、ROCF回忆测试等方法全面评估2组受试者认知功能，结果提示特发性RBD组视空间能力、记忆学习能力得分显著降低。该研究进一步使用磁共振定量磁敏感图技术观察特发性RBD组脑内铁沉积特点，发现特发性RBD组患者脑内尾状核头、壳核及小脑齿状核铁沉积异常增多，推测其可能为特发性RBD患者认知功能受损的病理机制之一。另一项研究[38]使用静息态功能磁共振检查评估丘脑-皮质功能连接情况及其与特发性RBD患者认知功能障碍的关系，共纳入37名经多导睡眠监测确诊特发性RBD的患者和15名年龄、性别相匹配的对照者，静息态功能磁共振检查和综合神经心理学评估结果显示，特发性RBD患者的单词列表识别、结构性回忆方面得分显著下降(提示语言和视空间记忆能力受损)，而左侧丘脑与枕部之间的功能连接显著增加(提示其可能为特发性RBD患者早期认知障碍的保护性代偿反应)。

3.4 RLS与认知损害

目前, RLS与认知功能改变的关系仍众说不一。一项纳入222例RLS患者和1 669例无RLS患者的前瞻性研究[39]使用简易智力状态检查量表评估受试者(年龄≥50岁)认知水平，并在5年后随访受试者认知功能，调整其他混杂因素(包括性别、年龄、职业、文化程度、糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停、失眠、吸烟与饮酒、体质量指数、抑郁、头部外伤史、全身麻醉史、冠状动脉疾病史、脑梗死、脑出血病史)后发现，RLS与认知能力减退无显著相关性。另一项研究[40]探讨了原发性RLS与认知功能的关系，分别纳入40名RLS组患者和40名性别、年龄、教育程度相匹配的对照组受试者，采用简易智力状态检查量表、画钟试验、听觉语言学习测试、ROCF测验、Stroop色词测试进行神经心理学研究，发现2组总体认知、记忆功能得分差异无统计学意义，但RLS组的执行功能、视空间功能表现差于对照组。ZHUO Y等[41]采用静息态功能磁共振测得的区域同质性参数评估RLS患者不同脑区自发活动的改变，结果提示RLS患者双侧额中回、双侧前扣带回皮层、双侧尾状核、双侧脑岛、双侧壳核、右侧丘脑和左后扣带回皮层的区域同质性值增加，这意味着调控情绪、运动及认知的皮质-纹状体-丘脑-皮质回路功能改变，推测可能与RLS患者认知功能改变有关。

4 小结与展望

老年人群的睡眠障碍发病率高，睡眠障碍与认知损害这两者常同时存在并相互影响，对老年人的生活质量产生不良影响。本研究对睡眠障碍与认知损害的关系进行探究，发现睡眠监测可能成为预测老年人认知损伤的非侵入性替代方法，为尽早识别痴呆风险人群提供了新途径。同时，探索睡眠和认知之间的关系，将有助于临床人员早期识别出有认知能力下降风险的人群，为治疗和预防睡眠障碍、认知障碍提供新思路。