乳腺癌相关淋巴水肿的研究进展

纪光伟

武汉钢铁（集团）公司第二职工医院钢洲门诊部（武汉 430081）

乳腺癌是危害女性健康的最常见癌症之一。在美国，每年的新发病例超过25 万例，在欧洲也近50万例，约占女性所有新发癌症诊断的三分之一［1］。我国2020年女性乳腺癌新发病例数为416 371 例，占新诊断癌症的9.1%［2］。

随着乳腺癌治疗的不断进步，人们越来越关注患者治疗后的生存质量［3］。在乳腺癌的治疗中，乳腺癌相关的淋巴水肿（breast cancer-related lymphedema，BCRL）已成为严重影响患者生存质量的并发症之一，应该引起重视，并关注这些患者的处理。为了了解国内外的研究情况，笔者在美国国立医学图书馆检索到BCRL 文章300 篇，中国知网检索到427 篇，万方医学网检索到89 篇，从文献的分析看，国内外的差别并不大，但就研究的内容看，国内侧重于BCRL 的处理，而国外文献则注重于研究BCRL 形成的原因和预防措施。可以看出，国外更注意通过手术方法的改进来预防BCRL的发生，国内往往是发生BCRL 后再来处理，这一差异应该引起思考。

1 淋巴水肿与BCRL 的成因

淋巴水肿（lymphedema）是指淋巴液流通受阻或淋巴液滞留，致使淋巴回流中断，导致富含蛋白质的液体在组织间隙内过量聚集，而引起局部组织的肿胀。当淋巴管负荷超出淋巴系统的转运能力时，就会引起滤出液体的积聚，从而发生组织水肿、慢性炎症和组织纤维化等一系列的病理变化［1，4］。

淋巴水肿分为原发性和继发性两大类［5］。由疾病或治疗所致的淋巴水肿称为继发性淋巴水肿。

乳腺癌患者的治疗可导致淋巴系统的破坏，是引起继发性淋巴水肿最常见的原因之一。手术清除淋巴结和接受放射治疗是乳腺癌患者发生淋巴水肿的主要原因，但BCAL 也可由淋巴管或淋巴结阻塞，或肿瘤细胞的浸润所致。

BCRL 是淋巴水肿的一种特殊类型，其特征是手臂、肩部、颈部或躯干的组织间隙中的过量液体积聚，表现为患侧手臂的肿胀。可出现疼痛、沉重、紧绷、活动范围减少、粗大和精细运动技能受到不利的影响、日常功能受损和生存质量下降等表现［4］，随着病程的进展，会导致脂肪沉积和纤维化［6］。导致BCRL 的原因是与乳腺癌治疗过程中，涉及放射和腋窝淋巴结清扫的淋巴结和淋巴管损伤有关［1，4，7］。

与没有患BCRL 的患者相比，BCRL 对患者的生存质量有负面影响，除了身体损伤外，还会导致抑郁和焦虑的发生率增高［3］。

国外文献中对乳腺引流淋巴管走向的研究，有利于避免或减少手术中对淋巴管的损伤。国内这方面的研究相对较少，这可能是因为大多数外科医生认为，乳腺癌的淋巴管损伤是不可避免的，因而很少关注如何减少对淋巴管的损伤，甚至认为，乳腺癌术后的淋巴水肿是一种合理的并发症。

2 BCRL 的发生率

由于治疗技术的进步，乳腺癌的5年生存率已提高到80%以上。随着生存期的延长，生存者治疗后发生并发症的风险明显增加，而BCRL 是一种最令人担忧的并发症［7］。

在乳腺癌的治疗过程中，BCRL 的发生率为14.9%～29.8% ，平均为20%［1，5］，最常见于治疗后3年内出现，但在治疗后20年仍可能会出现BCRL。

在乳腺癌的生存者中，BCRL的发病率从5%～50%不等［3］。在最近的荟萃分析［3，5］中，发现乳腺癌后慢性手臂水肿的总体发病率估计为20%以上，说明BCRL 是一个普遍存在的问题。

BCRL 可损害个人的功能和自理能力，造成严重的心理压力和生存质量的下降［7］。

我国BCRL 的发病率在文献中鲜有报道，所引用的数据多数是参考国外的资料，因此，应该建立多中心的大宗病例研究，以分析我国BCRL 的确切发生率，对预防BCRL 的发生是有意义的。

3 与治疗相关的BCRL 危险因素

乳腺癌患者发生BCRL 的可能性很大程度上取决于患者的个体风险因素。这些风险因素主要分为与治疗相关和非治疗相关风险因素两大类。当然，可能还有遗传学和解剖学等不可改变的风险因素，对此的研究较少。

腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）和区域淋巴结放疗（regional lymph node radiotherapy，RLNR）都是BCRL 的独立危险因素［8-10］。此外，新证据表明，乳腺癌手术中没有做即刻乳房重建是另一个与治疗相关的风险因素［11］。而紫杉烷类药物化疗是否会带来BCRL 的风险尚有争论［10］。

3.1 腋窝手术的类型腋窝的手术类型在很大程度上决定了个体发生淋巴水肿的风险。ALND 和侵入性较小的前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）都将患者置于发展为淋巴水肿的终身风险中，因为ALND 切除了许多腋窝淋巴结，或者SLNB 切除了少量前哨淋巴结［10］。

对单侧乳腺癌患者BCRL 发病率的荟萃分析显示，接受ALND 治疗患者淋巴水肿的发生率比接受SLNB 的患者高4 倍［3］。因此，SLNB 是腋窝分期的有效选择，同时最大限度地降低临床淋巴结阴性乳腺癌患者发生LE 的风险，包括接受对侧预防性乳房切除术和治疗性乳房切除术患者的对侧SLNB。

有研究发现，切除10 个或更多腋窝淋巴结的患者，BCRL 发生率明显高于切除淋巴结少于10 个的患者，与发生BCRL 患者相比，未发生BCRL 患者的腋窝淋巴结切除数量差异有统计学意义。因此，与腋窝手术相关的BCRL 风险可能取决于切除的淋巴结数量，这是一个普遍接受的评估淋巴系统整体手术损伤的指标［3］。因此，腋窝手术的范围可能是BCRL发展的一个重要预后因素。

BCRL 的发生与手术对腋窝的波及范围有关，ALND 比SLNB 的BCRL 发生率高。而SLNB 可以减少对腋窝的清扫已经成为定论，但实际上，在许多医院，尤其是基层医院，SLNB 的开展还不够普及，一是技术原因；二是患者对SLNB 的信任程度不够，觉得还是做ALND 更靠谱。因此，大力普及ALND 技术，对于减少BCRL 的发生是有着重要意义的。

3.2 RLNRRLNR 已被证明是LE 发展的一个重要风险因素［9-10］。SHAITELMAN 的研究［9］发现，仅接受乳房或胸壁放射治疗的患者，淋巴水肿的发生率为7.4%，而接受各种RLNR 组合的患者，LE 的发生率为10.8%～15.5%，认为乳房/胸壁RLNR 与LE 发生增加相关。

在接受SLNB 或腋窝活检治疗的患者中，淋巴水肿与乳房/胸壁放疗中加入RLNR 没有关联（分别为5.7%和4.1%）。在接受ALND 治疗的患者中，除乳腺/胸壁放疗外，RLNR 治疗与淋巴水肿的风险显著增高相关（分别为18.2%和9.4%）［9］。

还有研究证实，腋窝淋巴结清扫术后1、3年和5年时，同侧手臂淋巴水肿的发生率明显高于腋窝放疗后的患者。当按腋窝手术类型分层时，接受ALND 和RLNR 的患者有18.2%的发生淋巴水肿，这表明与仅接受乳房/胸壁放疗的ALND 患者相比，患淋巴水肿的风险显著增加［9］。虽然接受辅助RLNR 替代ALND 的SLNB 阳性患者术后5年临床诊断淋巴水肿的发生率较低（分别为23%和11%），但RLNR 本身的风险不应被低估。因此，接受RLNR 的患者，即使没有ALND，也应该被认为是发生淋巴水肿的高危人群，所有接受ALND 和/或RLNR 的患者都应该进行前瞻性筛查。

随着放疗技术的进步，RLNR 已经成为提高乳腺癌治疗效果的重要手段之一，减少淋巴结阳性乳腺癌患者的复发，全乳切除术后放疗可以使腋窝淋巴结阳性的患者5年局部-区域复发率降低到原来的1/3 ～1/4。但RLNR 治疗后淋巴水肿的发生率增高，应该引起注意，应充分考虑风险-效益比。

3.3 没有进行即刻乳房重建一项回顾性研究发现，与接受重建的患者相比，未接受重建的患者更有可能发展为BCRL。即刻重建降低了BCRL 的风险，而即刻重建的不同方法对BCRL 发生率没有差异［3］。

MILLER 等［11］调查了即刻植入重建和即刻自体重建与乳房切除术而不重建的比较，发现与即刻自体重建相比，即刻植入重建发生淋巴水肿的风险更低。还有研究发现接受组织扩张器乳房重建的患者BCRL 的发生率明显较低（5%和18%）［3］。但也有研究没有发现重建或没有重建是影响淋巴水肿风险的重要因素。

在我国，绝大多数的乳腺癌患者都没有做即刻乳房重建，这与中国女性对乳房美学的要求不高，和乳腺整形技术的普及不够有关。应该积极推广即刻乳房重建技术，既是美学的需要，也是降低BCRL 发生率的需要。

3.4辅助和新辅助化疗虽然ALND 和RLNR 是BCRL 的已知危险因素，没有即刻重建也可能增加BCRL 的风险，但没有确凿的证据表明化疗是一个危险因素。一些研究表明，辅助化疗是BCRL的一个潜在风险因素［10，12］，特别是使用以紫杉烷为基础的化疗在BCRL 文献中很受关注，因为在治疗期间紫杉烷会导致患者的体液潴留［3］。在KILBREATH 的一项前瞻性研究［10］中发现，乳腺癌手术后6 个月和12 个月时的手臂肿胀与紫杉烷的治疗相关，这两个时间点的肿胀是淋巴水肿发展的独立危险因素。还有研究发现，多西他赛显著地增加了BCRL 的累积发生率，是BCRL 的独立危险因素［12］。

新辅助化疗对发生BCRL 风险的影响尚不清楚。新辅助化疗用于乳腺癌治疗，以缩小原发肿瘤和任何受影响的淋巴结的大小，从而完成较小范围的手术。理论上，新辅助化疗可以通过减少阳性淋巴结的数量来降低BCRL 的发生率。新辅助化疗后残留淋巴结的患者BCRL 风险增加［3］。需要更多使用客观和标准化BCRL 测量技术和定义的研究来确定新辅助和辅助化疗在BCRL 风险中的作用。

尽管辅助和新辅助化疗对BCRL 的影响尚未完全定论，但应重视这些药物，尤其是紫杉烷对BCRL 发生的影响，提倡进行多中心的循证医学研究，得出科学的结论，同时，对乳腺癌的患者选择化疗药物的时候，要充分考虑BCRL 的因素。

4 BCRL 的非治疗相关危险因素

研究显示了BCRL 的几个非治疗相关风险因素，包括诊断时的身体质量指数（body mass index，BMI）、亚临床水肿和治疗侧的蜂窝组织炎。旨在解决这些风险因素的努力可能是BCRL 预防的一个谨慎途径。

4.1 BMI乳腺癌诊断时的BMI增高是发生BCRL的公认风险因素［3］。研究发现，BMI 为30 kg/m2或以上的乳腺癌患者发生淋巴水肿的可能性增加3.6 倍。

除了诊断时的BMI 增高外，在治疗期间和治疗后的体质量波动可能是BCRL 的一个风险因素。研究发现，术后体质量波动每月超过10 磅（4.53 kg），无论是增加还是减少，都会增加BCRL的风险［3］。因此，在临床上实施最佳的体质量减轻和（或）管理方案，以改变患者BCRL 的风险之前，需要对体质量波动进行更多的研究。

4.2 亚临床水肿亚临床水肿已被证明是BCRL的一个风险因素［10］。淋巴水肿的定义是相对体积变化＞10%，有学者研究了手术后3 个月内，手臂体积的小幅增加（≥3%但＜5%）和手臂体积的大幅增加（≥3%但＜10%）两者患BCRL 的风险。认为手臂体积增加较大的（≥5%但＜10%）与BCRL发生率增高相关。

KILBREATH 等［10］发现，对于手术切除5 个或更多淋巴结的女性，术后6 个月和12 个月发生手臂肿胀是18 个月发生手臂肿胀而导致BCRL 的独立危险因素。而6 个月和12 个月的手臂肿胀与手术后第1个月的手臂肿胀相关。从而证实了术后早期上臂体积增加对了解BCRL 长期风险的重要性。

4.3 蜂窝组织炎蜂窝组织炎是文献中明确的BCRL 风险因素［3］。一项大型前瞻性队列研究发现，蜂窝组织炎感染显著地增加了BCRL 的发生率［3］。

尽管如此，接受过乳腺癌治疗的患者应该警惕术后感染的风险。在接受单侧和双侧保乳治疗的患者中，BCRL 的患者有可能发展为迟发性乳房蜂窝组织炎［3］。因此，蜂窝组织炎增加BCRL 风险，BCRL 又增加进一步感染的风险［8］。对两者之间的关系，需要进行更多的研究。

这些非治疗因素对BCRL 的影响，我们的关注度是不够的，应该引起重视，及时避免或消除这些因素，对预防BCRL 的发生是有意义的。

5 淋巴水肿的分期

淋巴水肿的分期是确定疾病严重程度的重要方法，并为最终确定适当的治疗提供依据。国际淋巴协会（international society of lymphology，ISL）［13］将淋巴水肿分成4 个阶段。

0 期：潜伏期或亚临床阶段，尽管淋巴系统的运输受损，但肿胀不明显，该阶段没有明显临床症状，可持续数月甚至数年。

Ⅰ期：富含蛋白的淋巴液在结缔组织中积聚，可见明显的肢体肿胀，若抬高肢体，肿胀可以暂时消退，此期可能有凹陷性水肿；

Ⅱ期：上抬肢体时肿胀不会消退，组织开始出现纤维化，导致肢体变硬；

Ⅲ期：淋巴象皮肿，皮肤非常厚，有巨大皱褶，出现皮肤改变，如脂肪沉积、棘皮症和疣状增生，组织重度纤维化。

6 BCRL 的治疗

6.1 非侵入性治疗BCRL 的一线治疗包括两个不同的阶段：减量治疗和维持治疗。还原疗法通常包括由经认证的淋巴水肿治疗师实施的综合消肿疗法（complete decongestive therapy，CDT），其目标是减轻症状和缩小肢体体积。CDT 对每个患者都是个体化的，但它通常包括手动淋巴引流（manual lymphatic drainage，MLD）、加压包扎、锻炼、皮肤护理和患者教育。

加压包扎作为亚临床BCRL 的一线干预措施，已越来越多地用于防止肿胀的进展，并已证明在BCRL 中添加或不添加MLD 可成功地减少手臂体积。然而，MLD 是一个重要的体积缩减工具。最近的一项荟萃分析得出结论，MLD 不仅安全且耐受性良好，而且除了加压包扎之外，它还可能对轻度至中度BCRL 患者最有益。在ISL 的共识中强调需要更多关于MLD 作为单一疗法的研究。

肢体的锻炼也是CDT 的一个重要方面，也是BCRL 长期管理的一个有用工具。包括有氧运动和阻力运动的锻炼计划，且不会刺激或加剧BRCL［14］。

此外，间歇气动压缩（intermittent pneumatic compression，IPC）泵［14］、低水平激光疗法（low level laser therapy，LLLT）也是BCRL 的非侵入性的技术治疗方法。

对于BCRL 的非侵入性治疗，国内开展了很多，对暂时缓解患者的LE 是有效的，远期的效果并不令人满意。笔者主译的《Royal Marsden 癌症护理精要》中，让淋巴水肿患者穿加压服来控制水肿，国内似乎没有类似产品，值得大家试用，但加压服的穿脱比较麻烦，而且患者的舒适性不高，也是存在的问题［5］。

6.2 外科治疗虽然非侵入性治疗是BCRL 的标准治疗，但手术治疗是治疗持续性淋巴水肿的另一种方法，特别是对非侵入性治疗无反应的患者。手术治疗主要有两种方法：消融手术和生理手术［15-16］。

6.2.1 消融术也称为减瘤术，通过手术去除水肿组织来减少肢体体积。通常，吸脂术或抽吸辅助蛋白脂肪切除术（suction-assisted protein lipectomy，SAPL）被用作减容治疗。吸脂术/SAPL 手术最适合患有实性、非凹陷性水肿的个体，其体积过剩主要是由于脂肪沉积而不是液体积聚［15］。吸脂术/SAPL 尽管可以显著缩小肢体的体积，但由于没有解决淋巴水肿的潜在生理原因，即从肢体的淋巴液引流不充分，所以必须连续穿戴加压衣以保持减少的体积。

6.2.2 生理手术通过重建和（或）重定向腋窝淋巴流动来治疗BCRL 的病因。通过建立与远端健康组织或近端静脉组织的无阻碍连接，可以实现淋巴引流路径的重新连接或改道。由于这些手术可解决肢体中的液体积聚，因此，生理性手术适用于尚未发展为纤维化、实体性水肿的凹陷性水肿患者［15］。

利用远端组织的手术通常包括淋巴移植物或含有淋巴软组织的血管化皮瓣。淋巴管分流术是前者的一个例子，从下肢采集健康的淋巴管，一端与患臂的腋窝淋巴管吻合，另一端与健康的锁骨上淋巴管吻合［3］。这些改道的淋巴通路实现了长期开放和改善的淋巴运输，并且它们被证明在减少上肢体积方面是有效的［17］。

另一种涉及将远端组织引入腋窝的外科治疗是带血管的淋巴结转移（vascularized lymph node transfer，VLNT）。包括从供体部位获取具有相应血管供应的淋巴结瓣，并将其引入受影响的肢体［16］。血供是通过吻合淋巴结瓣的血管和腋窝血管来实现的。供体淋巴结瓣可以取自不同的区域，但大多数外科医生通常使用腹股沟外侧淋巴结治疗上肢淋巴水肿［15］。

此外，还可行淋巴管静脉吻合术（lymphatic vein anastomosis，LVA），其利用近端组织代替移植物或皮瓣来重建淋巴引流。可以通过多个淋巴管与小静脉吻合，从而允许淋巴引流到静脉系统中［18］。

无论是消融手术，还是生理手术，国内开展的不多，笔者认为，消融手术是一种姑息性的治疗，不能从根本上解决淋巴水肿的问题，倒是生理手术解决了淋巴液的通路问题，是一种比较满意的手术，但这种手术的难度较大，手术效果很难保证，需进一步研究，应该是BCRL 的治疗方向。

7 BCRL 的预防

BCRL 的预防应根据导致淋巴水肿的病因来确定，针对淋巴水肿发生的风险人群提出预防性生活方式建议。

7.1 筛查项目和早期干预以前，BCRL 的诊断一直依赖于患者和提供者来检测可见的肢体肿胀。随着BCRL 的研究进展，共识发生了变化，转而推荐一种预防性的前瞻性筛查方法。随着更好、更精确的诊断技术出现，如测氧法和生物阻抗谱法（bioimpedance spectroscopy，BIS）筛查，患者可以在治疗期间和治疗后进行筛查BCRL。对行ALND的患者定期进行早期检测和及时干预，是降低临床淋巴水肿发生率的最有效方法，证实了其安全性和重要性［19］。

7.2 改进治疗技术改进乳腺癌的治疗技术以最大限度地减少淋巴管的破坏是预防BCRL 的另一个途径。防止淋巴管中断的主要方法之一是进行侵入性较小的淋巴结手术，可以通过仅切除前哨淋巴结（SLN）的概念来实现。

在前哨淋巴结阴性的乳腺癌患者中，SLNB 取代ALND 大大地降低了BCRL 的发生风险。而对于淋巴结阳性的乳腺癌患者而言，目前的临床实践指南建议还是行ALND，因此，不建议通过改变治疗来降低淋巴结阳性乳腺癌的BCRL 风险［20］；有证据表明，新辅助化疗可以降低腋窝淋巴结的分期，并可缩小手术的范围［21］。

研究证实，当活检3 个以上的前哨淋巴结时，假阴性率低于10%，GILLESPIE 研究［3］发现，新辅助化疗的降低分期治疗，可避免40%出现淋巴结转移的患者行ALND。

7.3 注释腋窝反向制图注释腋窝反向制图（axillary reverse mapping，ARM）是一种术中技术，用于描绘前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术前的上肢淋巴引流。通过注射染料来识别手臂的淋巴引流，在手术期间识别和保留腋窝淋巴管，以减少对淋巴管的损伤。该技术已用于预防乳腺癌手术患者的上肢LE，有望降低患者术后LE 的发生率［22］。

以后，又有使用放射性胶体、淋巴闪烁照相术、吲哚菁绿荧光成像技术以及使用示踪剂的组合来显示淋巴结［3］。

在观察ARM 手术后BCRL 的研究中，ARM 为降低BCRL 的发病率提供了证据［22-23］。TUMMEL等［23］的研究发现，在上臂淋巴管识别和保存的患者中，SLNB 患者术后26 个月的BCRL 发生率为1.2%，而ALND 患者为6.9%，提示ARM 可以明显降低SLNB 和ALND 术后的BCRL 发生率。

然而，不是所有的ARM 淋巴结和淋巴管都能被保留。在临床上，SLN 与ARM 淋巴结可能会发生的交叉重合，其发生率约为0～28%［23］。两种途径之间的任何联系都可能使转移的乳腺癌细胞侵入腋窝淋巴结。因此，在SLN 和ARM 淋巴结交叉的情况下，交叉的淋巴结可能会在SLNB 时切除。同时，试图在晚期保留上肢引流淋巴结将是徒劳的，这种淋巴结的保留应限于乳腺癌的早期阶段。

7.4 预防性淋巴管吻合术在乳腺癌手术中，尽管提倡保留淋巴管，由于腋窝淋巴结的转移或找不到蓝染的淋巴管，不可能完全保留淋巴管。为解决这一问题，有学者探索应用淋巴显微外科技术做预防性吻合，在手术中将上臂的淋巴管和腋静脉的侧支进行吻合，建立淋巴管-静脉吻合（LVAs）。4年后，79 例患者中仅有3 例出现淋巴水肿，其发生率为4.05% 。TUMMEL 等［23］在SLNB和ALND 的研究中，当蓝染的上臂淋巴管必须切断时进行了LVAs。淋巴管再次吻合时，BCRL 发生的率显著降低。该技术的实施对接受过显微外科技术培训的外科医生来说是比较容易的，特别是在乳房切除后即刻重建的患者。但掌握了显微外科技术的外科医生并不普遍，限制了这项技术的广泛应用。

改进治疗技术和预防性淋巴管吻合术是预防BCRL 发生的最有效的方法，辅以淋巴管显示技术将会让乳腺癌的手术更为精准，通过减少淋巴管的损伤和重建淋巴引流的通路，是可以有效预防BCRL 的发生的。

综上所述，BCRL 是一种常见的手术并发症，严重地影响了乳腺癌患者的生存质量，应该引起我们的高度重视和深入研究，以发现更为行之有效的预防和处理方法。