急性区域性隐匿性外层视网膜病变的研究进展

郝昕蕾 金玮 袁满 杨安怀

1992年，Gass[1]首先提出急性区域性隐匿性外层视网膜病变(acute zonaloccult out erretinopathy，AZOOR)的概念，由于其发病率较低且不易识别，关于该病的病因、诊断与治疗尚缺乏统一标准。本文从已有的证据出发，对AZOOR的概念、发病特点及临床特征、辅助检查、鉴别诊断、病因假说和治疗与预后等几个方面进行阐述。

一、AZOOR的概念

Gass[1]在1992年荷兰眼科学会上首先提出了AZOOR的概念，他研究了13名患者，主要有以下特点：突发闪光感，与外层视网膜损伤相关的视野暗点，视力下降，病程初期眼底表现正常或仅有轻微病变，多数患者后期进展为一个或多个区域的视网膜萎缩或色素变性。2002年，Gass[1]对51例AZOOR患者进行3年以上随访，观察到AZOOR患者多为女性，多伴有区域性视野缺损及多焦视网膜电图(multifocal electroretinography,mfERG)ERG异常，少数病例可见玻璃体内炎症细胞，随病程进展，视网膜动脉变细，RPE层萎缩或色素异常沉积，最终发展为视网膜脉络膜萎缩。根据现有证据，Gass等[3]认为急性环状外层视网膜病变(acute annular outer retinopathy, AAOR)属于AZOOR的一种类型。

由于AZOOR多发于年轻女性且伴有视野缺损及ERG异常，与多发性一过性白点综合征、急性特发性生理盲点扩大综合征、急性黄斑神经视网膜病变、拟组织胞浆菌病、点状内层脉络膜病变、多灶性脉络膜炎等疾病发病特点类似，因此Gass将以上疾病和AZOOR统称为AZOOR症候群[1]。在本文中，只介绍狭义的AZOOR，而非广义的AZOOR症候群。

随着眼科影像检查的进步，Mrejen等[4]在2014年首先提出了AZOOR特征影像学表现：即外层视网膜上特有的病变区与非病变区分界线，又称AZOOR线；吲哚青绿眼底血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)、眼底自发荧光(fundusautofluorescence,FAF)、频域相干光层析成像术(spectral-domainopticalcoherencetomography，SD-OCT)等检查可见涉及外层视网膜、RPE层及脉络膜层典型的三区带状改变，该特异性影像表现有助于临床医生鉴别AZOOR与其他疾病。

二、AZOOR的发病特点及临床特征

AZOOR好发于年轻女性，多为近视，白种人发病常见，可为单眼或双眼发病，可复发，单眼发病患者可波及对侧眼，部分患者发病前有类似流感症状，或在怀孕期、分娩后、疫苗接种后、蜱咬伤后发病[1]。

部分AZOOR患者合并全身系统性疾病如甲状腺疾病(包括桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退和Grave病)、系统性高血压、传染性单核细胞增多症、哮喘、纤维肌痛症、高脂血症、糖尿病、多发性硬化、风湿性关节炎、偏头痛等[2，5，6]。Gass[1]发现51例患者中有28%合并自身免疫性疾病。

AZOOR典型临床表现为突发闪光感、眼前暗点合并视力下降及视野缺损。视力多轻度下降，大部分患者视力优于0.5，极少数患者视力低于0.1，中心视力相对较好，部分患者强光下视功能较差，相对性传入性瞳孔障碍(relative afferent pupillary defect，RAPD)阳性可见，眼前段和玻璃体腔内可见炎性细胞，大多数患者眼底未见明显异常改变，部分可见局部视网膜脱色素或色素变性样改变，少数合并黄斑囊性水肿[2，5]。多数患者6个月后病情基本稳定或好转[1]。

三、AZOOR的辅助检查

AZOOR眼底改变多样，特征性改变有以下几点：ICGA、FAF、SD-OCT上典型的三区带状改变和AZOOR线的出现；SD-OCT结构异常区、视野缺损区、mfERG振幅降低区域三者相吻合。

(一)功能性检查

1.视野检查 不同类型的视野缺损为AZOOR的一个典型特点。其在视野检查中主要表现为生理盲点扩大，伴或不伴中心视野暗点及其他形式的视野缺损(如旁中心暗点、多发孤立暗点等)，其次为周边视野缩小[2，5]。Wakazono等[7]发现AZOOR患者微视野检查提示与OCT异常区一致的视敏度降低。微视野检查仅检测视网膜中心区域，在评价周边视网膜具有一定的局限性。Duncker等[8]发现不仅AZOOR患眼病变区视敏度降低，患眼相对正常区域的网膜视敏度较健康对照眼也有所下降。

2.视觉电生理检查 视网膜电图(electroretinogram,ERG)、mfERG和眼电图(electrooculogram,EOG)

AZOOR另一主要特点为患眼ERG的异常或双眼不对称。主要表现在视锥系统30 Hz闪烁反应潜伏期延长，图形ERG P50振幅降低，EOG光增幅度降低，mfERG局部反应幅度降低；其他异常如视杆反应、最大反应、震荡电位等的波形振幅不同程度的降低，潜伏期不同程度的延长，但与正常眼相比无明显统计学差异[9]。Saito[10]和陈菲等[11]发现mfERG反应幅度异常降低区与视野缺损、OCT病变区一致。

Francis等[9]认为尽管视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)感光细胞层复合体功能异常导致AZOOR，但视锥系统较视杆系统受损更严重，并认为虽然病灶仅限于局部视网膜，但ERG可提示广泛的视网膜损伤，这与AZOOR症候群其他疾病有所不同，后者通常没有或仅有轻微的视觉电生理异常。其中，潜伏期延长较振幅降低更为明显的表现支持病因的炎症假说(如在炎性病变鸟弹状脉络膜视网膜病变中，30 Hz闪烁反应潜伏期往往延长而振幅正常)。

(二)结构学检查

AZOOR患者眼底表现根据症状持续时间、病灶大小、阶段、是否波及黄斑而发生差异。Gass等[1]在对90只眼的随访中，初次就诊仅有8只眼出现眼底或FFA上异常改变，末次随访发现43只眼异常表现，这也证明AZOOR病变是不断进展、变化的。疾病早期且局部病灶远离黄斑时，视力损伤较小且眼底相对正常；晚期进展为外层视网膜的破坏，甚至损伤RPE及脉络膜[4]。

1. 荧光素钠眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA) Monson等[5]在对45例患者(62只眼)随访中发现58%有疾病相关的造影改变，与Gass等的结果基本相符。AZOOR早期FFA表现基本正常，随着RPE层色素脱失与脉络膜血流灌注，出现FFA高荧光，产生窗口缺陷[4]。

部分AZOOR患者晚期FFA异常，最常见的是RPE的改变，包括高荧光渗漏、脱色素改变、窗口缺陷等，血管壁染、渗漏或变细，视盘染色，黄斑水肿、周围点状高荧光等[5]。部分患者FFA全程未见明显异常。

2. ICGA AZOOR早期在ICGA多无明显异常改变，少数病变区可见低荧光。晚期出现典型的三区带状变现：AZOOR线以外眼底表现正常；AZOOR线以内在亚急性区表现为极轻微的迟发性脉络膜外渗漏；在脉络膜血流萎缩区，由于缺乏渗漏进脉络膜的ICG分子，观察到低荧光[4]。

3. FAF AZOOR早期在FAF上表现为病变区散在高荧光，随病程不断进展；疾病早期RPE层相对完整，高荧光与外层视网膜破坏及继发的感光色素损伤有关，感光色素的损伤可激发RPE层释放荧光信号。多数患眼病变区与非病变区交界处有一条高荧光可视白线，将其称为AZOOR线,其位置不确定，与OCT异常区对应，可为连续的、中断的、点状的、扇形的，多在几周后消失，眼底检查常常遗漏。晚期出现典型的三区带状表现：AZOOR线外可见正常自发荧光；病灶区域内可见斑点状高自发荧光(多为亚急性病灶区)；脉络膜萎缩区域可见低自发荧光，同时伴有感光细胞外节和RPE层萎缩[4]。

Mrejen等[4]发现大多数病灶从后极部向周围扩散，少数反之；当AZOOR线消失或病灶面积稳定后，疾病则不再进展。也有少数患者起初表现为病灶区弥漫性高自发荧光，随后进展为周围斑点状低自发荧光，因此认为部分AZOOR患者晚期表现为普遍低自发荧光而非典型的三区带状表现，表明AZOOR临床进展具有多样性。

Boudreault等[12]发现患者AZOORLine上定量自发荧光(quantitative autofluorescence, qAF)强度是正常对照眼的66倍，具有统计学意义，该检查以量化方式证明AZOOR在FAF的异常表现[13]。Shifera等[14]应用超广角FAF发现靠近锯齿缘的周边网膜呈现弱荧光，证明超广角FAF联合SD-OCT更有利于AZOOR的检测。

4. SD-OCT Mrejen等[4]发现AZOOR在SD-OCT表现为局部损伤区的感光细胞破坏，包括椭圆体带和交叉体带的损伤。晚期出现典型的三区带状表现：AZOOR Line以外结构基本正常；AZOOR线以内可见多个视网膜下渗出物沉积病灶；在疾病晚期或病程较长区域可见感光细胞、RPE层、脉络膜层萎缩。

Boudreault等[12]研究除可见椭圆体带受损、外核状层变薄、RPE萎缩变薄异常外，几乎所有病例外界膜仍保持完整。此外，Duncker等[8]观察6例AZOOR患者发现3例中心凹鼻侧视网膜神经纤维层显著增厚，推测原因如下：炎性反应或神经胶质细胞增殖；也可能由于感光细胞变性萎缩，为填充空间而发生单纯力学作用。

有学者提出SD-OCT可动态监测病灶区结构改变以反应疾病进展的观点[15]。Maehara等[16]证实AZOOR发病1个月后患眼脉络膜厚度降低，靠近视盘区明显，在随访过程中脉络膜厚度显著下降，而视网膜变薄无明显进展；推断脉络膜厚度改变原因如下：一是RPE萎缩导致为脉络膜提供的细胞因子缺乏，无法维持后者的脉管系统；二是起病早期外层视网膜炎症反应或脉络膜血流动力学被破坏，导致脉络膜增厚，疾病稳定后逐渐变薄，通过该推测可大致判断AZOOR的发病时期。

5. 激光散斑血流成像系统(laser speckle flowgraphy,LSFG) Saito等[10]发现AZOOR患者无论是否接受激素治疗，随访中病变区平均模糊率(mean blur rate, MBR)较初次检查均有提高，且具有统计学差异。MBR是评价相对血流速度的定量指标，因此推断在AZOOR早期病变区脉络膜血流速度降低；由于脉络膜血流为外层视网膜(感光细胞层和RPE)提供营养物质和氧气，其血流降低导致后期外层视网膜受到损伤，这也可以解释AZOOR早期眼底改变较轻微。但该推断认为脉络膜改变早于外层视网膜损伤，与其他理论冲突，无法证明推断的准确性。

6. 近红外反射成像(near-infrared reflectance,NIR-REF) 近红外扫描激光眼底成像(scanning laser ophthalmoscopy,SLO)的光源为813nm的近红外光，由于其穿透性强，可评价全层视网膜尤其是深层网膜、RPE和脉络膜功能。Ueno等[17]对10例(12只眼)眼底无改变或改变轻微的AZOOR患者进行研究，发现仅有4只眼FAF异常，而NIR-REF提示8只眼低反射区域且与mfERG及视野异常区域一致，另外4只眼则在SD-OCT及mfERG有异常改变。其中一眼OCT可见椭圆体带缺失合并内核状层变薄，而NIR-REF无异常，进一步说明后者对深层视网膜改变较敏感。由于NIR-REF低反射信号不仅反应AZOOR患者椭圆体带中断，也反应正常的RPE和脉络膜结构，因此认为近红外SLO结合SD-OCT检查对诊断AZOOR更有效。

Alemand等[18]报道1例青少年患者，鼻侧暗点伴闪光症状出现8 d，眼底照相、SW-FAF、NIR-FAF均正常，仅在NIR-REF可见一条划分出正常与异常网膜的低反射线，该分界线与视野缺损和SD-OCT异常区边界一致。

四、AZOOR的鉴别诊断

(一)自身免疫性视网膜病(autoimmune retinopathy,AIR)

与AZOOR类似，都有闪光感、暗点、视野缺损等表现，但AIR是自身抗体介导的一类视网膜病，包括肿瘤相关性视网膜病、黑色素瘤相关性视网膜病、非肿瘤性自身免疫性视网膜病等，疾病发展较慢，后期出现夜盲，免疫抑制治疗后方可稳定。早期眼底基本正常，后期进展为弥漫性脱色素或动脉衰弱。视野检查与AZOOR无明显区别，ERG提示阴性波，血清中多种抗视网膜自身抗体，尤其是抗恢复蛋白抗体阳性，是区别于AZOOR的主要指标[19]。目前有报道发现部分AZOOR患者抗视网膜自身抗体阳性[20]，尚未证实其与AZOOR疾病的关系。

(二)AZOOR症候群

由于好发人群、疾病症状、视野缺损、ERG异常与AZOOR相似，被Gass称为AZOOR症侯群。多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis, MFC)症状差异较大，早期表现为后极部或周边部外层视网膜脉络膜区的黄白色小病灶，同时伴有玻璃体炎性改变，晚期发展为鸟眼状，周边伴色素沉着，1/3患者发生脉络膜新生血管，预后不佳。点状内层脉络膜病变(punctate inner choroidopathy, PIC)症状类似，不伴玻璃体炎。拟组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis, POHS)表现为后极部或周边部凿样瘢痕，易于MFC区别，不伴玻璃体炎。急性黄斑神经视网膜病变(acute macular neuroretinopathy, AMN)表现为黄斑区深棕色或红色楔形病灶，指向黄斑，位于视网膜表面。多发性一过性白点综合征(multiple evanescent white dot syndrome, MEWDS)表现为内层视网膜或RPE层多个黄白色或灰白色点状病灶，黄斑区残留橘黄色颗粒，1～2个月后消退，视力恢复，为自限性疾病[21]。AZOOR与AZOOR症候群其他疾病的区别在于前者在影像检查上典型的三区带状改变和AZOOR线的出现[4]。

(三)急性特发性生理盲点扩大综合征(acute idiopathic blind-spot enlargement syndrome)

其视力下降、生理盲点扩大与AZOOR类似，但主要表现为颞侧暗点，双眼发病少见，视野缺损很少进展，较少发生视盘水肿，旁中心凹鼻侧mfERG异常而全视野ERG未见明显异常，FFA表现为视盘染色或渗漏及周围血管荧光素的渗漏，视网膜脉络膜未见明显异常[22]。

(四)视神经炎(optic neuritis, ON)

视神经炎患者多出现眼球疼痛或转动痛，色觉障碍，RAPD阳性，双眼受累少见，视野多表现为中心暗点，视觉诱发电位提示各波峰潜伏期延长，MRI提示视神经异常信号；多数患者为球后视神经炎，此时眼底表现正常；当炎症波及前段视乳头时，出现视盘水肿。激素治疗可加速视力恢复，但不会影响最终视力，视神经炎具有一定的复发性，预后与具体分型有关[23，24]。

五、AZOOR的病因假说

Gass[1]认为感光细胞层是AZOOR的主要受损区。感光细胞缺陷导致视黄醛的无效处理，致使感光细胞内累计过多的双视黄素荧光团，从而在病灶区出现高qAF水平，与文献结果一致[12，25]。Duncker等[8]发现在AZOOR早期，SD-OCT外核状层变薄和交叉体带丢失的发生早于椭圆体带丢失，支持感光细胞外节首先被破坏的观点。

目前关于AZOOR的病因尚不明确，主要有病毒感染和自身免疫两种观点，也有学者在AZOOR患者中发现真菌感染[4]。Gass[2，26]认为AZOOR的发生与病毒或其他病原体侵入视盘或锯齿缘的感光细胞，靶细胞受损引起机体自身免疫反应有关。由于视盘及锯齿缘处感光细胞与血液循环密切接触，因此以上两个位置易感，也可解释视野异常主要表现为生理盲点扩大和周边视野缩小；近视人群眼球增大，斜行插入巩膜内的视神经更易受损，使近视人群为好发人群。

Jampol等[27]的自身免疫假说认为AZOOR的发生是基因、免疫系统和环境诱因相互作用的结果。该假说关键在于其认为患者具有相对常见的非特异性致病基因，易于发生“自身免疫性”疾病，在特定的环境诱因和其他基因相互作用的情况下，导致疾病发生。环境诱因及主要组织相容性抗原的差异可以解释临床表现的差异。

Qian[20]对25例AZOOR患者血样进行Western-Blot分析，发现抗视网膜抗体(anti-retinal antibody, ARA)阳性，平均6.6条，而自身免疫性视网膜病患者平均4.2条，正常对照组0-2条；各患者抗体数量和组合各不相同，说明不同类型的视网膜细胞均可受到损伤，该发现支持AZOOR是一种自身免疫性视网膜病。但有研究认为ARA广泛存在于非自身免疫性视网膜病患者或健康人，目前只有抗恢复蛋白被证实具有致病性，导致视网膜变性。此外，Qian等的研究未对对照组做出具体定义，未具体说明Western-BlotBands特异性及分子量，Forooghian[28]认为前者研究结论尚不准确，AZOOR是否属于自身免疫病仍需探讨。

六、AZOOR的治疗与预后

目前认为AZOOR具有一定的自限性，多数患者6个月后视野检查保持稳定或有所改善，25%的患者出现复发，女性患者复发多见，几乎不合并脉络膜新生血管[1]。虽然有许多AZOOR患者复发的病例，但其复发率尚无文献报道，也无预测复发风险的标准。

Gass[1]认为玻璃体内无炎性细胞提示视力恢复及眼底保持正常的可能性大。Boudreault等[12]研究发现，若AZOOR病灶边缘平滑且均质，病灶扩大程度较小；若病灶边缘参差且不均质，则其发展速度较快。Saito等[6]证明最初视野检查、患病性别、玻璃体炎性细胞和视网膜萎缩影响最终视功能。

关于AZOOR有效治疗方法，尚无循证医学证据支持。Si等[22]报道5例汉族患者未经任何治疗，4个月后患者视力及症状明显改善，其中1例视力完全恢复且病灶消退。Mahajan等[29]报道3例AZOOR样患者口服伐昔洛韦后视力及视野明显恢复。Saito等[10]认为激素治疗具有一定的疗效，随访发现无论是否接受糖皮质激素治疗，患者最佳矫正视力、Humphrey视野平均阈值均有提高，但在激素治疗组中该差异具有统计学意义且复查ICGA提示低荧光改变降低。此外，也有激素冲击治疗、球内注射地塞米松缓释剂治疗AZOOR有效的病例报道[6，30]，但缺乏大数据临床数据支持。

由于AZOOR患病率低、病灶隐匿、病变多样性，对于该病的识别较困难，在全国甚至更广的范围内建立AZOOR病例库，以便收集更全面的病历资料，或许能为疾病的探究和患者的诊治提供更有效的循证医学证据。