慢性应激与中枢神经系统疾病研究进展

奉新翔 金鑫 旷昕

（1 南华大学衡阳医学院附属第一医院 麻醉科 湖南 衡阳 421001；2 永州市中心医院麻醉科 湖南 永州 425000；3 南华大学衡阳医学院附属南华医院 麻醉科 湖南 衡阳 421001；4 南方医科大学附属龙华区人民医院麻醉科 广东 深圳 518109）

应激指机体面对各种不利因素刺激所产生的一系列防御反应，是维持机体稳态的一种内部适应机制[1]。应激对生存至关重要，根据实际的应激源及其影响的严重程度，应激可能是有益的，也可能是有害的。应激源暴露的持续时间和长期性在决定其结果方面也起着重要作用。虽然机体可以迅速解决急性应激的影响，并使其正常化，但当它转变成慢性时，应激可能会严重扰乱个人的生理和心理平衡。对慢性应激的神经内分泌反应的重复招募可导致内部稳态机制的累积性紊乱。慢性不可预测和无法控制的应激源使机体处于慢性应激状态，损害机体内平衡，导致各种生理、心理疾病。慢性应激通常与心血管疾病的发展以及抑郁症、神经退行性疾病等中枢神经系统疾病的发生密切相关，特别是对易遭受应激及其有害影响的个人[2]。近年来，慢性应激对中枢神经系统疾病的影响越来越为人们所关注。本文就慢性应激与中枢神经系统疾病的研究进展作一综述。

1 应激反应的生理机制

机体的应激反应是一系列动态的连续过程，机制较为复杂，经典的全身适应综合征学说将应激反应分为：警觉期、抵抗期以及衰竭期这三个阶段[3]。经典的应激通路包括下丘脑垂- 体- 肾上腺轴（HPA）和交感神经系统（SNS）激活为主的两种方式，几乎动员了机体全部的器官组织。其中下HPA轴的激活已被广泛认为是应激反应的主要生理机制之一[4]。它主要依赖于刺激下丘脑室旁核和垂体前叶分别释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH），从而增加肾上腺糖皮质激素的产生和全身释放。然而，由于负反馈机制的功能减弱，与反复或慢性应激相关的高糖皮质激素水平也可能导致HPA 轴过度激活。此外，慢性应激还伴随着促炎性细胞因子的分泌增加，这会进一步损害这些脑回路中的神经元传递和可塑性。

常见的应激源分为躯体性应激源（各种物理、化学和生物学刺激物）、心理性应激源（挫折、恐惧、冲突、憎恨等）以及社会性应激源（工作压力、职业竞争等）。急性应激是指一种短期的适应性状态，相比之下，慢性应激是一种长期的疾病，已知与适应不良反应有关，慢性应激意味着对身体机制产生有害影响。持续或长期的应激会导致机体分泌某些激素或化学物质，这表明身体处于持续的压力状态，并在各个方面影响重要器官，如大脑、心脏或肝脏，可能不利于机体的健康。在慢性应激状态之下，HPA 与SNS 的持续激活可使机体长期暴露于高浓度的应激激素环境之下，打破机体的稳态和负荷能力，产生不良的反应。内源性糖皮质激素（GC）是HPA 轴活动的有效负调节因子，通过与不同组织中的受体结合，包括下丘脑、垂体和海马。在这些基础上，在暴露于压力或任何可能改变身体内环境平衡的条件下，会释放不同的介质，包括CRH 和GC（如皮质醇），它们会激活大脑不同区域的受体，以确定大范围的变化，从而导致行为改变。认知能力是一种功能性变化，它被认为是对应激作出正确应对的编码。然而，当这一点无法实现或压力持续时将发生广泛的改变，包括神经结构改变以及表观基因改变，从而导致病理后果。

2 慢性应激与中枢神经系统疾病

2.1 慢性应激与精神疾病

精神障碍是一组以各种生理和心理不适为特征的系统性疾病，如焦虑、抑郁、精神分裂症、成瘾等。越来越多的研究表明，慢性应激与精神疾病的发生密切相关。应激是精神疾病的主要环境风险因素。暴露于应激事件中，特别是在生命早期，与抑郁症以及其他精神疾病的发病率和易感性增加有关。糖皮质激素受体（GR）是这些事件的关键参与者。越来越多的证据表明，精神疾病的特点是GC 的功能和反应性发生复杂变化，这代表了与病理条件相关的缺陷的趋同点和分歧点，病理条件的特点是更容易受到应激的影响。虽然在急性条件下，GR 依赖机制可能有助于应对应激，但在长期暴露于不利条件下后，观察到GC 下游的信号通路紊乱。功能失调的糖皮质激素信号可能通过调节对急性或慢性应激的反应的许多机制促进精神病理，并影响已知与情绪障碍相关的基因和系统的功能。也有研究表明，皮质类固醇应激激素通过在中枢神经系统发挥复杂作用，成为认知和情绪过程的重要调节器。长期暴露在应激下会更易患焦虑、抑郁和其他精神障碍疾病。此外有研究发现，不良生活事件累积暴露量的增加与参与压力、情绪、奖励调节和冲动控制的关键前额叶和边缘区灰质体积的减小有关，慢性应激可导致前额叶皮层灰质损失，并可能介导抑郁症、成瘾和其他与压力有关的精神疾病。

2.2 慢性应激与神经退行性疾病

神经退行性疾病，包括帕金森（PD）、阿尔茨海默症（AD）和亨廷顿病（HD），是以认知或运动功能逐渐丧失为特征的不治之症，严重威胁老年人的生活质量和寿命。来自实验和人体研究的充分证据表明，慢性应激在许多方面损害认知功能，高水平的皮质醇可能会增加AD 的进展和风险。轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者的皮质醇水平升高也与快速认知下降有关，并且AD 患者在长期情绪紧张后患神经系统疾病的风险更高。此外，慢性应激与作为仅次于AD 的神经退行性疾病PD 也有密切的关系。关于帕金森病与应激之间关系的最早研究之一表明，慢性应激和皮质酮水平升高会增加帕金森病大鼠模型中的神经退行性事件和运动缺陷。在另一项显示应激/GC 负面影响的研究中，作者观察到慢性应激增加了PD 动物模型中的小胶质细胞激活和促炎标记物的表达。重要的是，他们报告了应激动物中较高的炎症反应，这与黑质多巴胺能神经元的死亡率增加有关。有研究证明，在承受压力的人群中，PD 的患病率较高。在帕金森病患者中发现了高水平的皮质醇，功能失调的HPA 轴引起的高水平皮质醇与多巴胺能细胞丢失和运动障碍相关。所有这些数据表明，慢性应激可能是PD 发展的一个重要因素。

2.3 慢性应激与癫痫

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是自发性反复发作（神经元放电持续和同步）。焦虑和压力与癫痫发作事件的关系一直难以可靠评估。有趣的是，许多护理人员和患者自己都知道，焦虑或恐惧往往发生在癫痫发作的情况下。一些患者甚至注意到，如果他们对某些情况感到紧张或焦虑，他们更容易癫痫发作。在刺激或恐惧增加的情况下，儿童可能会癫痫发作，成年人也是如此。应激似乎对癫痫发作阈值有很大的影响，这意味着应激可能会改变大脑功能，即使在没有被诊断为癫痫的人中也是如此。由应激导致的新发癫痫的想法代表了精神病和神经疾病思维方式的巨大范式变化。有研究表明，仅HPA 轴过度激活就可导致焦虑样状态。啮齿动物癫痫模型和人类研究均显示HPA 轴功能增强。此外，颞叶癫痫的啮齿动物模型表现出类似焦虑的行为。这些研究证实，在癫痫和焦虑症的病理过程中，HPA 轴的高兴奋性可能存在重叠，慢性应激会减少GABA 能神经甾体的合成，慢性应激后神经甾体生成的减少可能会损害GABA 能抑制，并创造一个易于过度兴奋和癫痫发作的神经环境，这种影响可能也会持续很长时间。

2.4 慢性应激与学习记忆

众所周知，与学习和记忆有内在联系的海马体容易受到GC 的影响，因为它含有大脑中密度最高的GC 靶受体。慢性应激激活HPA 轴，增加应激GC 的循环水平。由慢性应激引起的外源性高剂量皮质醇应用已被证明会引起海马神经元萎缩，这可能与心身疾病的发展有关，并导致情感行为的严重变化，表明记忆缺陷。并且，慢性应激对海马依赖性空间能力的直接影响已被综述。总之，慢性应激会损害海马依赖性任务的空间学习和记忆。已经有许多研究发现，慢性压力会导致认知缺陷。神经网络中突触形成和成熟的精确控制对大脑功能起着至关重要的作用。成年大脑和发育中的大脑在应对压力和其他经历时都表现出显著的结构和功能可塑性，包括树突重塑和突触转换。许多研究表明，突触缺失与认知能力下降之间存在密切关系。有研究发现，在慢性噪声应激后，大鼠在辐射八臂迷宫中的实验分数降低，并伴随着海马CA1 和CA3 区神经元树突棘数量的变化。有研究发现，暴露于可变压力3 周后，CA1 和齿状回（DG）的长时程增强显著受损。因此，海马中突触的丢失可能是慢性应激后记忆和认知损害的最重要结构基础之一。

2.5 慢性应激与疼痛

疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤有关的感觉、认知、情感和社会层面的体验。压力事件在日常生活中是不可避免的，克服障碍是成功的内在要素。虽然在一个没有压力的世界里生活和工作可能不现实，但人类有能力控制他们所感知到的压力以及他们如何应对它。对疼痛或非疼痛相关的压力源的短期应激反应可能具有适应功能，以促进生存或产生较好的适应性功能。然而，慢性应激反应可能是灾难性的。过度或反复出现的负面认知、沉思或担忧、无助感等都是对疼痛或非疼痛相关压力的不适应灾难性反应，可能延长皮质醇的分泌。无论刺激是疼痛还是非疼痛性的，应激反应的慢性再激活和皮质醇的反复激增都会导致皮质醇功能障碍。慢性应激诱导的皮质醇低下症已被充分证明与疼痛躯体化障碍有关。慢性应激已被证明会减弱皮质醇的觉醒反应，并导致早晨疲劳、疼痛和炎症。已有大量研究表明，中枢介导的慢性疼痛的发展与慢性应激事件有关，而且症状往往根据感知的应激而起起伏伏。儿童时期的压力史和当前的心理社会压力会增加患慢性中枢性疼痛的风险。

3 结语

越来越多的证据表明，慢性应激介导精神疾病、神经退行性疾病等中枢神经系统疾病的发生发展。本文总结了慢性应激在中枢神经系统疾病中的相关研究，以期增强对慢性应激的了解，为消除慢性应激对中枢神经系统的影响提供了理论依据。