心房颤动合并功能性二尖瓣返流的研究进展

赵丹清吴金涛

河南大学人民医院/河南省人民医院 心内科，郑州450003

心房颤动(atrial fibrillation，AF)作为常见的心律失常之一，全球患病率升高。截止到2010年，全球约有近4 000万AF患者[1]。我国35～75岁人群AF患病率约为1%，且随年龄增长而增加。＞80岁人群患病率高达7.5%[2-3]。其中约一半的患者在诊断明确前并不知情。同时AF 可导致心力衰竭(heart failure，HF)、卒中或短暂性脑缺血发作及心源性猝死等并发症，给患者带来巨大的经济负担[4-5]。老龄化与低知晓率严重影响了AF 患者诊断、治疗及预后情况。二尖瓣返流(mitral regurgitation，MR)是常见的心脏瓣膜疾病之一，其中二尖瓣瓣叶形态正常，但由于左心室或左心房扩张而使瓣叶不能正常接合的MR 被称为功能性MR[6]。既往研究[7]发现，AF 患者常伴有功能性MR，两种疾病常相互促进，进一步增加患者的HF 相关住院率和全因死亡率。因此，早期的诊断与规范化治疗，对减少此类患者HF、卒中等不良事件的发生具有临床意义。

1 二尖瓣返流的病理生理及分类

二尖瓣是由二尖瓣瓣环(MV)、二尖瓣瓣叶、腱索、乳头肌共同组成。其结构保证二尖瓣的正常打开与关闭，其中任何一部分出现异常都可能导致MR。由于缺血、退化或风湿等原因造成二尖瓣的小叶、腱索、乳头肌以及二尖瓣环发生结构改变，所产生的MR 被称为原发性MR；当二尖瓣瓣叶形态正常，由于左心室或左心房扩张而使瓣叶不能正常接合引起的MR 称为功能性MR[8]。以左心室收缩功能受损和/或舒张功能受损时二尖瓣结构正常为典型特征。其中还有一种特殊的功能性MR，被称为心房功能性MR[9]，指发生在AF 和左室功能正常或射血分数保持不变的HF 患者的MR。当AF患者左心室功能正常时，尽管左房没有正常收缩，心室收缩足以使二尖瓣环收缩到正常的状态。但当心室功能开始减退时，心室代偿不能再维持二尖瓣功能的状态[10]。既往研究[11]发现，功能性MR 比原发性MR 更常见，且预后更差。

2 二尖瓣返流的诊断

经胸二维超声检查操作简便，但其易受临床操作的限制，不能清晰显示某些结构，如二尖瓣瓣环，需要对其进行多角度观察评估。因此，MR 的严重性可能被低估[12]。无论是原发性还是功能性MR，经食道超声心动图均能准确地识别MR 潜在的原因和机制。经食道超声测量瓣叶长度、角度、接合的距离及长度和幕状区，有助于评估功能性MR 对各种介入治疗的适用性。

三维超声心动图，尤其是实时三维经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)，可直接测量静脉收缩平面来克服二维超声的局限性。对诊断和指导治疗二尖瓣瓣膜疾病价值优于传统的经胸二维超声。这种心动图可以获得高质量的二尖瓣图像，能更加准确的评估瓣膜情况。应用于MR 疾病中，实现返流式射流和流入区的流动约束的三维图像的全面可视化，从而评估MR 程度[13]。对于不同的影像学检查方法，一些研究[8]认为，经胸二维超声技术能对MR 进行功能评估，TTE能准确预测瓣膜修复的可行性，二维和三维超声心动图进行多模态评估是最佳的[14]。

结合我国现阶段临床条件，对MR 的诊断主要依据经胸二维超声心动图。通过综合定性指标和定量指标，将MR 程度分为轻度、中度或重度[8]。定性指标包括二尖瓣形态、MR 彩色血流和连续波信号。半定量评价指标包括肺静脉血流和二尖瓣血流模式。定量指标包括有效返流口面积、返流容积和返流分数。扩大的左心房和左心室及增高的肺动脉压力为诊断重度的MR 提供了补充依据。重度原发性MR 通常被定义为有效返流口面积≥40 mm2和返流容积≥60 m L，由于功能性MR 较原发性MR 有较差的预后，故建议用较低的阈值来定义重度的功能性MR。Saran等[15]研究结果及最近的美国和欧洲心脏瓣膜指南均建议把有效返流口面积≥20 mm2和返流容积≥30 mL 定义为重度的功能性MR[16-17]。但是，MR 导致心搏量减少＞50%的数值取决于左心室舒张末容积和左心室射血分数[18]，这可能解释了一些研究发现虽然有效返流口面积值较小，但预后不良的原因。

3 心房颤动与功能性二尖瓣返流相互促进

AF时由于心房丧失收缩功能，使左心房淤血及负荷增加，长此以往可导致左心房代偿性扩大。当AF发生时，左心房扩大，由于二尖瓣环与左心房相邻，两者之间缺乏保持结构的纤维骨架，二尖瓣后叶易受心肌纤维牵拉发生位移，从而引起MR 不全[19]。此外，AF时房室同步收缩的丧失或快速的心室率直接引起心动过速性心室心肌病，可导致左心室收缩功能不全和左心室扩大。左心室扩大可致乳头肌顶端移位而引起正常的瓣叶接合丧失，从而引起功能性MR[9，20]。Gertz等[21]研究发现，与AF复发的患者相比，经AF 导管消融恢复窦性心律的功能性MR 患者左房直径和二尖瓣瓣环尺寸明显减小，MR 程度显著降低，证明AF 可导致功能性MR 的发生，并随着AF的发展引起中、重度功能性MR。但也有研究[22]显示，单纯的二尖瓣环扩张并不总是引起中、重度MR，MR 的形成也依赖于左心室扩张及左心室功能不全引起的瓣叶接合的丧失。因此，AF能否单独引起中、重功能性MR 尚不明确。

另一方面，长期的功能性MR，近一步加重心房结构重构和电重构，促进AF 的发生和维持[7，23]。同时有研究[24]表明，心室重构、HF等因素都是引起AF的危险因素。另一动物试验研究[25-26]发现，随着MR 持续时间延长及心房纤维化程度增加，心房内出现区域不同且程度不一致的心肌纤维化，这可能通过影响传导速度而促进AF 的发生。此外，功能性MR 也是AF导管消融术后AF复发的危险因素[27]。

4 心房颤动合并功能性二尖瓣返流的临床危害

4.1 心力衰竭及全因死亡

AF合并功能性MR 在临床上较为常见，功能性MR 严重程度与患者全因死亡及HF相关住院具有较强的相关性。在一项303例患有Q 波心梗的患者研究[17]中，按照是否伴有功能性MR 分为两组(194 vs 109)，平均随访5 a，经过单因素与多因素分析后发现，功能性MR 与全因死亡独立相关(P＜0.05)。另外一项对梅奥诊所1 256例扩张型心肌病患者进行回顾性分析的研究[28]显示，功能性MR 占全部患者的24%，平均随访2.5 a，发现重度功能性MR 是全因死亡和HF 相关住院的独立预测因素(HR=2.0，95%CI=1.5～2.6，P＜0.000 1)。Agricolau团队[29]对404名患有缺血性及非缺血性左室功能障碍和轻度MR 及以上的患者进行前瞻性研究，发现在经过标准药物治疗后，中度至重度MR(HR=2.7，95%CI=1.2～6.1，P=0.003)是心源性死亡的独立预测因子。而AF 本身可导致HF，显著增加致残率和死亡率。Realise AF作为一项横断面观察性调查[30]，通过对多地区、国家超过1万的AF 患者进行调查发现，HF 的患病率从阵发性AF到持续性AF，再到永久性AF，呈递增趋势。同时另一项研究[31]也证实了这一观点。该研究回顾性队列研究分析在1997～2002年区间年龄＞65岁确诊AF的共433 123例患者，通过对所有患者进行短期、中期及长期随访，发现AF与并发症死亡率相关，一年内约四分之一的患者有死亡事件发生。美国心脏病学会通过对经导管二尖瓣修复的AF患者进行为期1 a的随访后分析发现，伴有AF 的患者一年死亡率或HF 率较无AF 患者更高[32]。Kaur等[33]研究通过Meta回归分析，以评估重度功能性MR 患者经导管二尖瓣修复(MitraClip)术后发生AF的情况，共纳入了4 079例功能性MR 患者，其中约52%的患者发生了AF，进一步分析表明发生AF与一年死亡率独立相关。因此，AF合并功能性MR，及随后引起的HF，可显著增加患者的住院率和死亡率。

4.2 卒中及短暂脑缺血发作

AF可导致患者缺血性脑卒中，既往研究[34]通过对290例非风湿性AF 患者回顾性分析发现，平均随访7.4 a，发现在其95例左心房横径(LAD)≥48 mm 的患者中，重度MR 患者较轻度MR 患者有着显著较低的卒中发生率(9%vs 25%，χ2=3.95，P=0.047)，证明在非风湿性AF 患者中，MR 可能对脑卒中有保护作用，特别是左心房扩大的患者。其结果认为MR 可能对左心房有冲刷作用，致使该类患者有较低的血栓风险，但这一机制并未被充分证实。然而，Arnaud 等[35]团队通过对8 675例AF患者进行回顾性分析，研究了MR 与血栓栓塞事件的相关性。在研究人群中有838(10%)例MR 患者，其中135(16%)例为重度MR，平均随访2.5 a，发现与无MR 患者相比，伴有MR 患者有更高心血管死亡率，但有相似的血栓栓塞风险。即使是重度MR 也与无MR 患者有相似的血栓栓塞风险，研究提示MR 并不降低AF 引起脑卒中的风险。所以，MR 与AF 所致的脑卒中的关系仍需要进一步研究。

5 心房颤动合并功能性二尖瓣返流的治疗进展

AF和功能性MR 常常共存并相互促进，可显著增加患者的HF相关住院率和全因死亡率。然而对于AF合并功能性MR 患者，目前最佳的治疗方法尚不明确。

5.1 药物治疗

既往研究[36]发现，虽然经过充分的药物治疗，可以改善部分症状和降低MR 的严重程度，但这种药物效果容易反复，其死亡率和HF 相关住院率仍较高。Agricola等[28]通过对404 名左心室收缩不全伴轻度及以上功能性MR 患者进行前瞻性研究，平均随访4 a，发现即使经过最佳的药物治疗，AF合并功能性MR 患者在其出院时仍有87%的患者存在功能性MR，而且这类患者出院后仍有较高的HF事件发生率。另外，Nasser等团队[37-38]也通过对163名HFr EF患者进行平均50 mon随访，评估其功能性MR 改善或恶化变化的情况，发现近三分之一的HFr EF患者存在严重的功能性MR。尽管接受了最佳的抗HF治疗，大约20%的非严重功能性MR 患者的MR 程度仍有进展，严重的功能性MR 与不良的左室重构和不良的预后相关。以上研究结果表明，仅经过常规药物治疗不能显著改善该类患者的临床预后。

5.2 外科治疗

根据当前欧洲心脏病协会指南[39]，只有经历冠脉搭桥的重度功能性MR 的患者才被建议同时行二尖瓣外科治疗，而单纯二尖瓣外科治疗功能性MR 被建议为IIb类适应证和C 级证据。因此，许多患者因为外科处理的高风险或并发症及无明确的生存获益而没有进行外科治疗[15，28]。既往研究[40]通过对682例患者回顾性分析，将不同术式的患者分为二尖瓣瓣环成形术(mitral valve annuloplasty，MVA)组与非MVA 组。对比两组预后，发现MVA对严重左室功能障碍的重度MR 患者的死亡率无明显差异。长期以来，人们一直认为，对于患有严重功能性MR 的患者，修复优于置换。但是，Michael等[41]团队研究发现，将251例严重缺血性MR 患者随机分为MV 修复组和MV 置换组，平均随访12 mon，结果显示，置换组死亡率较高(17.6% vs 14.3%，P=0.45)。但两组之间复合心脏终点的累积死亡率没有显著差异(P=0.068)。修复组有较高的HF 事件发生率，几乎超60%患者伴有中度MR 复发，导致更多的HF住院及AF复发的发生。Sakaguchi等团队[42]通过对经MV 修复的20例持续性AF合并功能性MR 的患者平均随访2 a，评价彩超及临床事件指标，发现虽然经导管二尖瓣修复可以改善部分MR 分级情况(P＜0.001)，但在AF合并功能性MR，尤其在左心室扩张和过多的瓣叶束缚的患者中，仅MV 修复可能不足以实现MR 的长期矫正。

5.3 经导管二尖瓣修复

相对于外科治疗，经MitraClip是一种低风险的治疗方法，但指南仅建议应用于外科治疗功能性MR 风险较高的患者(IIb类适应证和C 级证据)。有研究[43]前瞻性分析279例伴有3+/4+度MR 患者，按照术式不同分为MitraClip 与常规二尖瓣外科手术两组，平均随访4 a，发现MitraClip常需要手术进行辅助治疗，从而得出MitraClip 治疗功能性MR 的效果劣于外科治疗。与外科手术相比，虽然MitraClip在治疗高危患者中表现出相似的安全性和更短的住院时间，但是，MitraClip组中MR 复发率更高，再手术风险增加[44]。一份病例研究[45]也发现，患者接受MitraClip治疗功能性MR 后3 d出现了单叶装置附着和后叶损伤，又进行二尖瓣置换术，才使肺动脉高压明显改善、左心房容积减少。然而与药物治疗相比，研究[46]发现，在COAPT 试验中，中、重度功能性MR 伴HF 的患者经Mitra-Clip治疗较单纯药物治疗有较低的HF住院率和死亡率。此外，最新研究[31]也显示，在经导管行MR修复的患者中，事先存在的AF 与患者术后不良的临床结局相关，表明与无AF 患者相比，MR 合并AF患者行经导管二尖瓣修复的临床效果更差。而且经导管二尖瓣修复仅纠正了MR，但对事先存在的AF无明显治疗作用。

5.4 房颤导管消融

导管消融近年来逐渐成为阵发性和有症状的持续性AF的主要治疗策略之一。既往研究[47]发现，导管消融较抗心律失常药物在1 a内将AF 复发的风险降低了65%，证明了导管消融治疗阵发性和有症状的持续性AF 在维持窦性心律、改善生活质量等方面明显优于药物治疗。然而，对于AF合并中、重度功能性MR 的患者，电生理医生往往因为担心其消融有效性及心血管获益而没有广泛的行导管消融治疗。目前仅有几个研究评价了AF合并MR 患者行导管消融治疗的效果。Gertz等[21]回顾性比较了首次AF导管消融患者中53例患有中、重度功能性MR 伴正常左室收缩功能(左室射血分数≥50%)与相匹配的不伴或仅伴轻度的功能性MR 的AF 患者行导管消融的效果。该研究发现，经成功导管消融恢复窦性心律的患者，其MR 与左房大小明显缩小。随后的一份病例报告也描述了一位重度功能性MR 伴左室收缩功能正常患者，经导管消融后MR 程度得以明显改善[48]。另一项研究[49]比较了阵发性AF伴有显著的原发性或功能性MR 患者行导管消融治疗的效果，该研究显示，与伴有原发性MR 患者相比，伴有功能性MR 的AF 患者经成功导管消融后MR 严重程度的改善更为显著(11/34，32.4%vs 23/31，74.2%；P=0.001)，且伴有功能性MR 的AF患者房性心律失常复发率也有低于伴有原发性MR 患者的趋势(32.6% vs 56.6%，P=0.02)。这些发现也与Zhao等[50]的研究结果相一致。Gertz等[51]也研究了MR 对AF导管消融术后AF复发率的影响，发现左心房大小是AF复发的独立预测因素。然而，另一项对216例行导管消融治疗的长程持续性AF 患者研究[50]显示，MR 和左心房大小都是AF复发的独立预测因素。值得注意的是这些研究都包括了原发性和继发性MR 患者。另外，不管是由于长期的AF 导致了左心室收缩功能不全，或是由于事先存在的心室心肌病导致了随后的功能性MR 和AF，大多数AF合并功能性MR的患者均存在左心室收缩功能不全。同时我们最近的一项研究[52]结果显示，通过对接受AF消融的功能性MR 患者进行回顾性分析，平均随访20.7±16.8 mon，发现对于AF合并中、重度MR 的心功能不全患者，经导管消融恢复窦性心律其MR 程度明显改善，左房和左心室出现逆转重构。而对于AF复发的患者，其MR 程度未见明显改善，心脏亦未见明显逆转重构，所以导管消融可能是该类患者治疗的有效选择。

6 结语

长期的AF 可导致左心房扩大、二尖瓣环扩张和功能性MR，而功能性MR 又可促进AF 的发生和维持，两种疾病常共存并相互促进。AF 合并功能性MR 患者较一般AF患者有更高的HF相关住院率和全因死亡率，严重影响人类健康。虽然目前临床上对该类疾病的治疗有了很大进展，但其治疗效果仍不十分理想。由于单纯药物治疗效果欠佳，外科和新的器械治疗被逐渐关注，但许多患者因为外科处理的高风险或并发症及无明确的生存获益而没有进行外科治疗。经导管二尖瓣修复已被广泛应用于治疗严重功能性MR，而根据当前指南与最佳的药物相比，该技术是否增加患者生存获益仍需进一步研究。同时，既往研究发现，经导管二尖瓣修复仅纠正了MR，但对事先存在的AF 无明显治疗作用。近几年导管消融被认为是对持续性AF与有症状的阵发性AF 有效的治疗方法，研究发现AF 导管消融后患者恢复窦性心律，可有效降低MR 程度、改善心脏重构，但也面临着AF 复发率高、需要多次消融等不足。因此，对于AF 合并功能性MR患者的最佳治疗方法的选择尚不明确，随着医学科技的进步可能出现更加合适的治疗方法，需要更多大量、长期的研究去验证。