妊娠期亚临床甲状腺功能减退症相关研究进展

朱璐琳（浙江大学医学院附属第四医院，浙江 金华 322000）

妊娠亚临床甲状腺机能低下，是指妊娠妇女体内的 促甲状腺激素（TSH）含量超过妊娠特定的参考值，而游离甲状腺素（FT4）的含量则属于妊娠特定的参照值。2018年颁布的《孕妇及新生儿甲亢诊断与治疗指导》（第二版）中，提供了孕妇TSH和FT4的标准，以作为碘缺乏区的孕妇TSH上限值的参考值，而在孕期TSH上限切点值，在未孕的人群中，TSH的上限可以降低至22%，也就是4.0 mIU/L［1］。现阶段，中国实行二胎政策、三胎政策，与此同时，妊娠期的全方位检查，也在不断地普及，妊娠期疾病越来越得到人们的重视，相应的研究领域也是近10余年的研究关注方向。妊娠期SCH对于妊娠结局、妊娠期并发症是否有明确影响、治疗后有无获益等的研究存在种种争议。本文通过查阅整理妊娠期SCH相关研究报道，对妊娠期SCH的最新进展。报道如下。

1 流行病学

妊娠SCH多数情况下，主要表现是反应较为迟钝、肢体出现畏寒乏力现象、记忆力出现减退现象、皮肤较为粗糙等症状，不会出现与甲状腺功能减退类似的症状，需要靠妊娠期甲状腺功能筛查发现。不同的研究发现，妊娠SCH的发生率存在很大的差别，这与所用的仪器、试剂和诊断的对照标准不同有一定的关系。即使使用相同方法、试剂盒及仪器，不同实验室因监测取样的保存运输、调查对象的民族、年龄、地域、不同的饮食习惯、碘的摄取情况，得到的结论不尽相同，而在其他国家，在孕期SCH的发病率在1%～15%之间。2020美国妇科协会ACOG妊娠甲状腺相关疾病的临床应用报告中提出［2］，SCH在妊娠期女性中的患病率在2%～5%。国内学者对亚临床甲状腺疾病在妊娠期女性中的患病率也并未达成统一共识，大多数在5%～8%［3］

2 甲状腺自身抗体及其他检测指标与SCH

甲状腺自身抗体为，由于自身免疫系统出现了失调现象，所以产生了一种可以专门针对甲状腺作用的免疫球蛋白，TgAb、TPOAb都会影响到甲状腺滤泡相关功能的表达，这主要是是因为：机体的免疫系统，出现了紊乱现象而引起的，与此同时，这与妊娠期的SCH是密切相关的。但其水平对妊娠SCH具体影响目前尚无定论。谭浩玲等［4］的研究显示妊娠期SCH组TPOAb、TGAb水平，TSH与TPOAb、TGAb的含量，呈现显著的正相关，其阳性率对于健康的产妇组也是显著增高的，而FT4和TPOAb与TPOAb之间存在着显著的负相关性。金艳［5］的研究还表明，TPOAb与妊娠早期SCH有一定的相关性，也就是说，TPOAb在怀孕的初期就会增加其发生SCH的危险。张玉炜［6］将孕妇按怀孕时间的长短分成：早期组（孕≤12周）、中期组（13～27周）和晚期组（28～40周），与正常组进行对比，发现妊娠期SCH组的血红蛋白（Hb）含量下降，TPOAb含量明显增高，而Hb含量则明显下降。妊娠早、中、晚期的血清Hb，与TPOAb之间，呈现一定的负相关，说明在不同妊娠期间，女性血清Hb与TPOAb呈显著的负相关关系。上述研究均提示妊娠期SCH女性TPOAb水平高于健康妊娠女性。近年来许多研究也在致力于发现能够对妊娠期SCH诊断有提示性作用的其他因子。李晶晶等［7］研究对妊娠期SCH组与健康对照组进行研究，结果：妊娠SCH组的甘油三酯（TG）和C反应蛋白（CRP）含量均较正常组高；结果显示TSH与TG呈显著的正相关性，与磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）等代谢物存在负相关性。通过KEGG的代谢途径的研究，发现其在甘油脂的代谢中起重要作用，同时还参与致病性大肠杆菌感染等途径。

进一步相关研究显示，鞘磷脂（SM）和磷脂酰胆碱（PC）与肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6呈正相关，而PG、磷脂酰肌醇（PI）与其呈负相关。此外，PG与出生体重呈正相关。因此，患有SCH的孕妇的血脂状况与健康孕妇相比有明显不同。与不同脂质代谢相关的脂质分子，如SM、磷脂酰乙醇胺和PI在妊娠期SCH中起到的作用需要进一步研究，从而评估它们是否可能成为降低不良妊娠结局发生率的靶点。张莉等［8］研究关注了妊娠期糖尿病（GDM）合并SCH人群，研究对于GDM合并SCH、GDM组、SCH组及健康人群组进行比较，结果显示，GDM+SCH组的总血脂、TG、LDL-C、葡萄糖水平明显低于SCH组、GDM组和正常组。GDM患者在妊娠的中、后阶段，除了HDL以外，其他项目与对照组有差异。SCH组在孕中期和孕晚期的指标与对照组比较无明显有意义差异，提示糖尿病与SCH同时存在会加重妊娠期女性的脂代谢紊乱情况。另一项研究［9］同样聚焦GDM合并SCH妊娠期女性，回顾性分析GDM合并SCH组、单纯GDM组及健康妊娠组，与健康对照组比较，GDM组、GDM合并SCH组白细胞介素-1(IL-1)、高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平有所增加，25-羟基维生素的D水平，也表现地更加地低，且GDM合并SCH组IL-1、hs-CRP水平显著高于GDM组。邓文娟等［10］研究观察了妊娠期SCH女性血脂、凝血功能与近年来新兴靶点鸢尾素的水平。鸢尾素是一种与代谢紊乱有关的肌肉成分，这来自于骨头肌肉。此项研究显示，妊娠妇女的血液中有较高的蝴蝶蛋白含量，有异常的血液和血液中的胆固醇。但研究中患病组BMI高于健康组有差异。单纯分析妊娠期SCH组，与低鸢尾素组，高鸢尾素含量组的孕妇TSH,TC,TG、LDL-C和FDM的含量较高，APTT含量低。血浆中的鸢尾素水平含量与血脂、凝血机能的变化有一定的关系，考虑血清鸢尾素有成为一种评价机体的代谢功能、辅助预测妊娠 结局的标志物。王震文等［11］研究报道妊娠早期SCH组中全血铁的含量低于正常对照组，SCH组中锌和铁的含量与血清促甲状腺激素呈负相关。唐连风等［12］研究显示妊娠SCH孕妇的血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）较健康孕妇低，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）、TSH前者高于后者。且妊娠SCH组中母婴不良结局组血清IGF-1更低，TSH、lipocalin-2水平更高，提示相关因子可能有助于预测妊娠结局。述研究结果均提示部分因子可能与妊娠期SCH存在相关性，对妊娠期的健康状况、结局有预测作用，但并无定论，需要进一步研究。

3 妊娠期并发症、结局及后续

妊娠SCH可导致早产、流产、胎盘早脱、妊娠高血压、死胎等妊娠反应较差。但是，这并不是所有的事实都是如此。胡寒等［13］的结果表明：妊高征组胎儿宫内膜早破，出生质量低、胎儿生长受限、妊娠高血压、胎膜早破及低出生体质者的数量，都是偏低的；同时，在出生后，胎儿的生长发育也会受限。邓小艳等［14］的研究显示，舒张压、收缩压、心率、孕次、年龄、孕周等指标，与对照组相比，舒张压等各项参数均未见显著性变化，SCH组的流产发生率为38.9%，显著地高于健康组中的2.9%，与正常对照组相比，妊娠SCH的胎膜早破、早期胎盘、早产发生率，均是明显地高于对照组的；与此同时，巨大儿、产后出血等现象也是较为普遍的，甚至还有更多的婴儿发生窒息的现象。陈丽君等［15］的调查结果表明，30岁及以上、初产妇、体重指数＜18.5 kg/m2，均为妊娠并发亚临床甲减的高危因子。上述研究均佐证可妊娠期SCH会增加不良妊娠结局发生率，但因样本量不大，具体对那些不良妊娠结局有相关性尚不明确。

4 治疗

在我国，对于妊娠、产后的甲状腺疾病来说，其诊治相关的指南中（第二版）［1］，建议TSH＞妊娠期特异参考值的上限（或4.0 mIU/L)，建议采用的是LBR（LT4）。LT4能有效地提高妊娠期SCH的不良预后。杨燕等［16］的研究表明，TPOAb阴性妊娠合并妊娠合并早产的危险性较高，LT4的介入能显著减少早产的发生率。李洲成等［17］的研究显示，LT4治疗组的妊娠结局较未接受治疗的妊高征患者显著降低，与此同时，其与对照组相比较，无显著性的差异；受试者中出现TPOAb阳性的，治疗组的妊娠不良预后率为13.33%，比随访组的47.37%低；TPOAb阴性的女性与随访组相比，不良妊娠结局的发生率没有显著性意义。妊娠期SCH治疗首选LT4。郑勰等［18］研究提示左甲状腺素强化治疗能够改善甲状腺功能，对妊娠期SCH有明显疗效，调节血脂，降低同型半胱氨酸，促进SOD和叶酸的分泌，能够使得妊娠期的一些并发症发生率得以下降，与此同时，也改善了妊娠其的并发症现象。张霞等［19］的研究得出，LT4对SCH有明显的抑制作用，能降低妊娠早期分娩的发生率。有反复流产率、早产率、妊高征等并发症，LT4治疗能提高这些病人的生存率，但LT4对其它妊娠结果无显著影响。多个试验［20-23］都表明，大剂量LT4对比与低剂量的患者，可促进TSH水平恢复正常，改善妊娠结局，且安全性与小剂量左甲状腺素钠相当。

5 总结与展望

近些年来，妊娠期女性的健康情况越来越得到重视，妊娠期女性的内分泌激素水平有特殊的变化。妊娠期SCH作为一种妊娠期较常见的内分泌系统疾病，但无典型临床症状，需实验室检查确诊。除TPOAb外，妊娠期SCH女性的其他多种因子与健康孕妇可能存在差异，当仍需进一步展开研究。SCH可能导致不良妊娠结局，可能增加孕妇流产率。而LT4治疗，并且大剂量的LT4治疗，促进TSH水平恢复，改善妊娠结局。随着研究不断深入，相信未来有更多的研究证据来进一步佐证目前的一些结果。