维生素D对衰弱的干预及相关机制的研究

马爽，彭楠

1.解放军总医院研究生院，北京100853； 2.解放军总医院第二医学中心康复医学科，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853

衰弱被认为是死亡前的阶段，衰弱老年人发生急性病、再住院、跌倒、谵妄、失能及死亡等风险增高［1-2］。如何预防共病、失能、长期卧床，避免在轮椅或病床上终老，防治衰弱是关键。研究表明维生素D 具有促进骨代谢和预防骨质疏松的作用，且能通过保护线粒体功能、防止氧化应激损伤等途径增加骨骼肌肌力和肌量，改善老年人的躯体功能［3］，近来也有将维生素D用于衰弱的干预研究。本文就维生素D 对衰弱的作用及相关机制的研究进展进行阐述。

1 衰弱的相关概述

衰弱是老年综合征，与增龄密切相关。衰弱是指老年人各系统或脏器生理储备能力下降，导致抗应激能力减退，机体易损性增加，对疾病易感性增高的非特异性状态。衰弱包括躯体衰弱、认知衰弱和社会衰弱。（1）躯体衰弱：肌力和肌量的下降，活动能力减退，多病共存；（2）认知衰弱：记忆力下降，谵妄，痴呆；（3）社会衰弱：与外界联系减少，获得的社会支持较少。Fried 衰弱临床表型包括不明原因的体重下降、步速减慢、握力下降、体力活动减少和易疲劳［4］。

衰弱的患病率随增龄而升高，国外研究发现居住社区65～69 岁、70～74 岁、75 ～79 岁、80 ～84 岁、≥85岁老年人的衰弱患病率分别为1.9%、3.8%、10.0%、20.4%、35.1%，65 岁以上人群衰弱总患病率为7.4%［5］。中国社区65 ～74 岁、75 ～84 岁、≥85 岁人群衰弱患病率分别为12.2%、33.2%、46.8%，总患病率为12.8%，均高于国外人群的发病率。国内养老机构中老年人的患病率高达44.3%，明显高于社区［6］。衰弱老年人常多种慢病共存，如高血压、糖尿病、冠心病、慢性肺病、肾脏疾病和骨质疏松等，每增加1 种慢病，衰弱风险增加21%［7］，而衰弱又会加剧共病。

2 维生素D 缺乏对衰弱的影响

国际共识将维生素D 不足定义为血清25-羟基维生素D 水平20～30 ng／mL，维生素D 缺乏是指低于20 ng／mL［8］。据统计，全球范围内约有10 亿人处于维生素D 缺乏状态［9］。我国老年人中维生素D 缺乏的女性为79.7%、男性为64.0%，高于国外［10］，可能由于我国老年人食量减少、阳光照射不足、多重用药以及慢性疾病等所致。维生素D 缺乏会导致Ⅱ型肌纤维脂肪变性，从而引起肌肉力量不足，这种现象与躯体功能水平呈负相关，且多发生于老年人群［11］。越来越多的研究证实，维生素D 是衰弱以及3 个衰弱表型（体重下降、握力下降和易疲劳）的独立危险因子。维生素D 缺乏与衰弱显著相关，维生素D 水平越低，罹患衰弱的风险越高。衰弱老年人中维生素D 水平低于健康人群，维生素D 每下降1 个单位，衰弱的风险增加1.526 倍［12］。在前瞻性研究和横断面研究中，维生素D 水平每上升10 ng／mL，衰弱的发生风险分别下降11%和12%［13］。

3 补充维生素D 对衰弱的干预作用

对于维生素D 的用量，存在着很大争议。美国老年医学会建议每天至少补充维生素D 1 000 IU 以预防跌倒和骨折［14］。中国营养学会推荐维生素D 用于防治骨质疏松时，剂量可为800 ～1 200 IU／d［15］，但维生素D 用于衰弱防治的最佳剂量还不清楚。补充不同剂量的维生素D 对衰弱的干预效果不同。多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）报告了维生素D 预防老年人跌倒的作用，其中跌倒多评定为“无意识地倒在地面、地板或其他较低的地方”，老年人每日补充维生素D 700～1 000 IU，联合或不联合补钙（钙的剂量为500 ～1 200 mg／d），均可使跌倒的风险下降19%［16］。维生素D 对骨骼肌肌力、肌量影响的Meta 分析纳入30 项RCT，结果显示维生素D 的用量从1 μg／d 到60 万IU／次不等，补充维生素D 对增强整体骨骼肌肌力有效，但没有观察到维生素D 对握力和骨骼肌肌量的影响［17］。Muir 等［18］的Meta 分析表明，补充维生素D 可以改善平衡、减少计时起立行走的时间、增加下肢肌力，每日补充800 ～1 000 IU 的维生素D 对骨骼肌肌力和平衡都有好处，但对步态的影响尚未证实，建议进一步评估。也有研究显示，联合补充乳清蛋白（44 g）、维生素D（1 404 IU／d）和维生素E（218 mg） 6 个月，握力、相对骨骼肌质量指数分别提高2.68 kg 和0.18 kg／m2，同时血清胰岛素样生长因子-1 水平以及SF-36 心理、身体状况得分均有所提高［19］。另有研究发现，衰弱老年人每日补充维生素D 4 000 IU，4 个月后维生素D 缺乏的衰弱期老年人维生素D 水平提升10.29 ng／mL，步速提高6.28 cm／s，而对衰弱前期或维生素D 水平充足的老年人则无显著改善作用，也未见不良事件发生［20］。也有学者在社区招募200 例≥70 岁有跌倒史的老年人，采用单次服用大剂量的维生素D，如每月60 万IU 或2.4 万IU 联合骨化二醇300 μg，均能有效使维生素D 达到30 ng／mL的阈值；但与每月服用维生素D 2.4 万IU 相比，补充大剂量维生素D 对下肢功能没有改善，反而会增加跌倒的风险［21］。

4 维生素D 对衰弱的作用机制

4．1 维生素D 对线粒体的作用机制

维生素D 通过与维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥生理学功能。VDR 存在于大多数骨骼肌中。补充维生素D 可增加肌核内的VDR 浓度，增加II 型肌纤维的VDR 百分比，增加肌纤维尺寸［22］。骨化三醇通过调节肌肉蛋白合成、细胞分化、细胞增殖以及钙、磷酸盐在肌细胞膜内的运输来影响肌肉功能，此外还能调节肌细胞线粒体功能、动力学改变和酶的功能［23］。维生素D 也可以改善骨骼肌的线粒体氧化磷酸化，拮抗氧化应激，这在肌肉损伤与再生过程中发挥重要作用［24］。但过表达VDR 会通过上调相关基因（参与蛋白质合成、翻译、核糖体扩张和细胞外基质重构）表达，刺激肌肉肥大，导致肌肉再生受损［25］。

有学者认为，衰弱的防治应聚焦线粒体功能障碍和能量代谢紊乱，这是衰弱的2 个特征［26］。体内研究结果显示，3 个月饮食诱导的维生素D 缺乏减少了C57BL／6 小鼠的骨骼肌线粒体呼吸，该结论与体外观察结果均表明，维生素D 介导的线粒体功能调节可能是维生素D 缺乏期间肌肉疲劳加重和性能缺陷的基础［27］。通过控制参与线粒体呼吸链和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成的蛋白质核转录，维生素D 能防止过度呼吸并限制活性氧产生［28］。辛伐他汀会抑制线粒体的功能并增加氧化应激，对辛伐他汀诱导的损伤小鼠进行维生素D 干预，结果发现维生素D 可使氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽的比率下降，并提高超氧化物歧化酶的活性，改善了辛伐他汀诱导的氧化应激［29］。

维生素D 可以促进线粒体能量生成、抑制氧化应激，但对脂肪酸代谢的影响还不明确。衰弱患者长链脂肪酸（long chain fatty acids，LCFAs）含量下降，尤其是在能量需求较高的组织（如骨骼肌）中LCFAs 的含量下降更为明显。作为线粒体β-氧化的主要底物，LCFAs 含量下降会导致线粒体呼吸速率降低，ATP 生成减少，使脂肪酸代谢转向碳水化合物的利用，进而引发肌肉疲劳［30］，所以脂肪酸在衰弱患者机体内含量的变化值得进一步研究。今后可通过动物、临床试验研究维生素D 对线粒体脂肪酸代谢的影响，探究维生素D 是否可通过线粒体脂肪酸代谢改善衰弱。

4．2 维生素D 对炎症的作用机制

衰弱的发病机制是多层面的，慢性炎症被普遍认为是衰弱的关键发病机制。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的促炎性细胞因子，在衰弱的发生发展中起到重要作用，可作为衰弱的重要预测指标及标志物［31］。

维生素D 通过表达VDR 的单核细胞、巨噬细胞和T 淋巴细胞发挥抗炎作用，可减少巨噬细胞和T 淋巴细胞产生促炎性细胞因子［32］，通过抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、中期因子和调节促炎／抗炎性细胞因子平衡发挥免疫调节作用［33］。维生素D 通过对NF-κB 通路的影响，减少淋巴细胞和脂肪细胞分泌的促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α），从而诱导对抗原刺激的低反应性，有利于免疫调节和改善慢性炎症［34］。动物实验表明，维生素D 抑制Th1 介导的促炎性细胞因子产生，减少IL-6 的分泌，并增强炎性免疫抑制分子的表达［35］。在小鼠模型中，维生素D 还能刺激具有调节或抗炎特性的淋巴样细胞谱系（如调节性T 细胞）产生，从而调节或抑制炎症［36］。

与细胞和动物实验结果不同，现有临床研究提供了相互矛盾的结果。巴西的研究显示，40 例老年女性每日补充维生素D 20 万IU，4 周后高敏感性C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和甲状旁腺激素明显升高，且BB／Bb 基因型的老年女性变化更敏感［37］。另有研究纳入380 例≥65 岁的肌少症患者，每日补充维生素D 800 IU，联合乳清蛋白20 g 和亮氨酸3 g，13 周后干预组IL-6 水平虽呈上升趋势，但升高幅度低于对照组，且干预组IL-8 水平降低，表明营养补充剂可能会减轻活动受限老年肌少症患者的低度炎症状态［38］。在衰弱患者中的研究显示，维生素D 并没有降低IL-6的水平，而抗炎性细胞因子IL-10 的水平明显升高，表明维生素D 通过促进抗炎性细胞因子的分泌发挥抗炎作用［39］。意大利全国健康和营养检查调查15 167例成年人（平均年龄46 岁），结果显示维生素D 水平和CRP 呈U 型关系，维生素D 水平＜21 ng／mL 时与CRP 呈负相关，≥21 ng／mL 时与CRP 呈正相关，表明只有在维生素D 水平较低时，补充维生素D 才可能减轻炎症［40］。因此维生素D 的抗炎作用能否作为其改善衰弱的一个通路还需要进一步研究。

5 小结

维生素D 水平与衰弱的发生有关，维生素D 缺乏会增加患衰弱的风险。我国人群普遍缺乏维生素D，补充一定剂量的维生素D 可以改善衰弱老年人的躯体功能，然而较高剂量的维生素D 用量（如60 万IU／月）有增加老年人跌倒的风险。维生素D 可以通过调控肌细胞线粒体的功能以及肌细胞蛋白质的合成，增强骨骼肌肌力，进而改善衰弱。脂肪酸的含量变化和炎性细胞因子的水平波动在老年衰弱患者中也体现出重要的作用，然而关于脂肪酸代谢和炎症的研究还不是很充分，仍然需要更多的证据。