造影剂相关急性肾损伤的研究进展

邵 柳，王雪芹，钟婷婷，黎新慎，袁建国

(1.重庆大学附属肿瘤医院普通内科，重庆 400000；2.绵阳市第三人民医院/四川省精神卫生中心介入诊疗中心，四川 绵阳 621000)

造影剂相关急性肾损伤(contrast-associated acute kidney injury，CA-AKI)、药物毒性肾损伤和灌注不足性肾损伤并称为三大医源性肾损伤，其中CA-AKI的发病率一直居高不下，对于CA-AKI的诊断和治疗研究也从未停止。20世纪70年代，研究者们对肾病患者进行静脉肾盂造影时发现，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)等不良反应发生率与高剂量造影剂密切相关，CA-AKI也由此被报道并逐渐被熟知[1-2]。CA-AKI是指造影剂血管内给药后肾功能下降，大部分患者血清肌酐在给药后2～3 d达到峰值，并在1～3周内恢复到基线值，但也有部分患者肾功能无法恢复而转为慢性肾病，且CA-AKI的发生与原发性肾疾病患者病死率的升高密切相关[2]。CA-AKI是造影剂使用后的常见并发症，在肾功能正常患者中的发生率为10%，而在老年人、糖尿病患者及肾毒性药物使用人群中的发生率为25%～50%[3]。大多数CA-AKI患者症状不明显，因而难以被发现，但部分患者CA-AKI可能造成严重肾功能损害，引起少尿，严重时需要透析治疗，病死率也相应上升[4]。随着造影剂的普遍使用，CA-AKI的潜在风险也相应增加，CA-AKI常导致慢性肾病的发生和进展，造成巨大的疾病负担[5]。因此，研究CA-AKI早期的检测方法及有效的治疗手段具有重要的临床意义。

1 CA-AKI的病理生理机制

CA-AKI的主要病理生理机制为血流动力学紊乱、直接肾损伤和间接肾损伤，以上三要素相互关联，共同作用于急性肾小管坏死[4]。其中血流动力学紊乱机制主要表现为造影剂引起肾髓质和肾皮质血流异常分布[6]。直接肾损伤机制主要表现为造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用，通过破坏细胞膜，增加细胞内Ca2+的水平，激活促凋亡的未折叠蛋白反应，降低ATP水平并抑制PI3K/AKT/mTOR轴，诱导肾小管上皮细胞凋亡、坏死和脱落，从而造成肾小管堵塞和肾功能下降。间接肾损伤机制与缺血性损伤有关，造影剂改变肾血管血液动力学后，内皮素等血管收缩因子与一氧化氮等血管舒张因子分泌失衡，肾血管一过性舒张，随后持续性收缩，肾缺血缺氧，而肾髓质相对肾皮质更易发生缺氧损伤，从而引起渗透压梯度破坏和尿液浓缩功能障碍[7]。造影剂通过作用于肾管状结构和血管内皮，引发肾灌注不足和缺氧损害是CA-AKI的主要致病机制。

2 CA-AKI的检测指标

血清肌酐水平为造影剂应用后肾功能变化检测的敏感指标[8]。根据血清肌酐可计算肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)估算值，GFR估算值低于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1则认为肾功能不适合常规给予造影剂[4]；GFR估算值低于30 mL·min-1·(1.73 m2)-1则为高危患者，可进行预防性静脉扩容等治疗[9]。世界肾疾病改善组织提出了基于血清肌酐水平的CA-AKI定义[10]，即应用造影剂后7 d内血清肌酐相比基线水平增长≥1.5倍，48 h内血清肌酐水平至少升高0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)，或6 h内持续尿量低于0.5 mL·kg-1·h-1。但是，血清肌酐水平易受血容量和药物作用的影响，导致其对肾损伤的检测敏感性高而特异性低[10]。因此，未来CA-AKI的诊断标准可能会纳入联合指标，包括基于血氧监测的肾BOLD-MRI以及早期肾损伤标志物胱抑素C等。

3 CA-AKI的危险因素和造影剂的规范使用

研究显示，控制CA-AKI的危险因素有助于缩短患者住院时间，减少慢性肾病等的发生，并降低患者病死率[11]。CA-AKI的危险因素包括患者自身因素和医源性因素。自身因素中慢性肾病为高危因素和独立危险因素，且慢性肾病分期与CA-AKI的发生风险呈正相关[12]；有研究显示，慢性肾病患者行冠状动脉造影后90 d内肾功能进行性下降的风险明显上升，故此类患者不宜行常规冠状动脉造影和冠状动脉三维CT[13]；慢性肾病患者经动脉给药和造影剂使用量是继发CA-AKI最重要的危险因素，此类患者应谨慎给予造影剂，以减少CA-AKI的发生[5]。ST段抬高型心肌梗死患者接受经皮冠状动脉介入治疗后，发生CA-AKI的风险增高，且合并低血压和动脉粥样硬化等易加重CA-AKI[14]。慢性肾病和糖尿病患者的CA-AKI发病率高达50%，尤其对于慢性肾病患者，其发生CA-AKI的风险与肾功能障碍程度成正比。充血性心力衰竭、心肌梗死、高血压、低血压、低血容量、贫血、免疫功能障碍和营养不良均为CA-AKI发生的高危因素[4,15]。一项大样本回顾性研究显示，应用过造影剂的患者180 d内再次应用造影剂后，CA-AKI的发生率显著上升，故认为180 d内再次应用造影剂为发生CA-AKI的危险因素[15]。Fähling等[7]总结了CA-AKI的危险因素，与患者自身相关的因素包括其他因素所致的AKI、合并使用肾毒性药物、糖尿病肾病、循环功能障碍、脱水状态、贫血、年龄超过70岁、AKI或慢性肾疾病史、GFR降低(静脉内给予造影剂为GFR低于45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，动脉内给予造影剂为GFR低于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，与医疗活动相关的因素包括大剂量造影剂、使用渗透压或粘度过大的造影剂、多次应用造影剂、动脉内给予造影剂，但目前对于动脉内给予造影剂更易致CA-AKI尚存在争议。值得注意的是，在应用造影剂的患者中，除造影剂外的AKI致病因素众多，对于AKI的发生是否由造影剂直接引起尚不清楚，因此，CA-AKI研究应尽量控制这些干扰因素，包括休克状态、高血压、心血管疾病、糖尿病和慢性肾病等[16]。

造影剂的规范使用对于减少CA-AKI的发生十分重要。与高渗性造影剂相比，低渗性和等渗性造影剂造成的肾损伤风险较低[17]。单次应用高剂量造影剂(大于350 mL或大于4 mL/kg)，或初次给药后72 h内重复应用造影剂会导致肾损伤风险明显增加[8]。另外，动脉造影相对CT的肾损伤风险更高，这是由于动脉造影会产生更高的血药浓度，肾代谢负担也相应增加。造影剂合并肾毒性药物的应用也会增加CA-AKI的发生风险[5]。得益于目前造影剂改进、危险因素识别以及预防干预措施的逐渐完善，CA-AKI的发生率已有所降低。一项针对儿童患者的队列研究发现，与未使用造影剂的对照组相比，CT血管造影并不会增加CA-AKI的发生率、透析率和死亡结局[18]。一项荟萃分析显示，静脉注射碘化造影剂不会显著增加AKI风险、透析率及病死率，无论患者使用何种对比剂、是否合并糖尿病或肾功能不全，其接受CT血管造影后的透析率都仅为0.3%[19]。另一项荟萃分析亦显示，急性缺血性卒中患者进行CT检查时，静脉注射对比剂AKI的风险未明显增加[20]。研究血管造影后CA-AKI的发病率，需区分血液动力学变化、胆固醇或血栓栓塞肾动脉等其他干扰因素所引起的AKI[2]。如未能有效使用造影检查，则可能增加误诊风险，严重时会导致患者病情恶化[21]。合并可代偿性肾功能障碍的冠心病患者以往进行血管造影往往受限，目前有望经过谨慎评估后进行血管造影[22]。通过识别危险因素、规范使用造影剂，可在很大程度上降低CA-AKI的发生风险。

4 CA-AKI的预防和治疗

目前尚缺乏治疗CA-AKI的统一标准，因此，预防CA-AKI的发生尤为关键[9]。临床观察到静脉输液扩容具有保护作用。对于冠状动脉造影患者，术前给予静脉输注生理盐水，相对于口服补液方案，能够显著降低CA-AKI的发生率，且使用等渗生理盐水较使用半等渗生理盐水发生CA-AKI的风险更低[5]。目前美国放射学会指南建议应用造影剂前后均需静脉输注等渗生理盐水(100 mL/h，血管造影前6～12 h及血管造影后4～12 h)[23]。对于门诊患者和急诊手术患者可采用简化方案，于术前1～3 h和术后6 h内静脉输注等渗生理盐水[24]。静脉输液扩容加用或不加用大剂量他汀类药物、N-乙酰半胱氨酸，可能是预防CA-AKI的首选治疗方法，其中大剂量他汀类药物是指每日服用辛伐他汀40～80 mg、瑞舒伐他汀20～40 mg或阿托伐他汀40～80 mg[25]。N-乙酰半胱氨酸和他汀类药物有助于降低CA-AKI的发生率，但其具体机制尚不明确；近年来，大量的临床试验研究了N-乙酰半胱氨酸对CA-AKI的预防作用，但这些临床试验与相应的荟萃分析结果差异很大且没有定论，故目前不推荐常规使用N-乙酰半胱氨酸预防CA-AKI或血管造影后的长期不良事件[26]。

有研究指出，围术期口服尼可地尔可降低术后48 h内血清肌酐和胱抑素C的增长水平，并显著降低患者的CA-AKI发生率[3]。McCullough等[11]通过回顾心脏介入手术应用碘化造影剂诱发的CA-AKI发现，使用低剂量水溶性造影剂并通过静脉补液有助于降低CA-AKI的发生率。应用他汀类药物可降低CA-AKI的发生率并减轻其严重程度，而使用肾素—血管紧张素系统抑制剂则可能增加CA-AKI的发生风险。Vanmassenhove等[27]认为应尽可能应用低剂量造影剂，并根据CA-AKI的危险分层制订相应的预防方案。对于GFR估算值高于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的低危患者，推荐于注射造影剂前后12 h分别自主饮水1 L；对于无糖尿病或心衰、GFR估算值为30～60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或有糖尿病或心衰、GFR估算值为45～60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的中危患者，推荐于注射造影剂前2 h至注射造影剂后6 h每小时口服补液(1 g食盐兑入150 mL水)；对于无糖尿病或心衰、GFR估算值低于30 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或有糖尿病或心衰、GFR估算值低于45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，或合并单克隆丙种球蛋白病的患者推荐于注射造影剂前后12 h分别静脉输注1 L生理盐水。

5 小结

综上，CA-AKI主要是由造影剂的直接和间接肾毒性作用引起的肾灌注不足和缺氧损害，常导致慢性肾病的发生和进展。通过识别众多危险因素、规范使用造影剂、避免合并使用肾毒性药物，可以在很大程度上降低CA-AKI的发生风险，并缩短造影患者的住院周期、降低病死率和改善预后。目前CA-AKI尚缺乏统一的治疗标准，可结合糖尿病、心衰和GFR估算值对行造影患者的CA-AKI进行危险分层，并采取相应预防方案。目前CA-AKI常见的预防措施包括使用最低剂量的造影剂，避免在数日内多次应用造影剂，造影剂应用前停用肾毒性药物和二甲双胍，减少照射时间，应用不需要造影剂的替代成像方法，防治高钾血症和代谢性酸中毒，静脉补液扩容，预防性使用碳酸氢盐溶液、N-乙酰半胱氨酸和维生素C；目前对于预防性使用利尿剂和活性氧清除制剂等方法尚存在争议[4,7]。应注意血清肌酐水平检测对于CA-AKI的特异性较低，而早期肾损伤标志物胱抑素C、基于血氧监测的肾BOLD-MRI等联合指标有望成为CA-AKI的新诊断标准，并为认识CA-AKI提供新的视角。另外，CA-AKI的治疗药物较为缺乏，尼可地尔、N-乙酰半胱氨酸和他汀类等药物的保护机制需要进一步明确。由此可见，造影剂的改进、CA-AKI检测方法及治疗药物的开发尚存在较大的研究空间和价值。