硫培非格司亭预防肿瘤化疗中性粒细胞减少症的临床治疗研究*

封维烨，郭兆娇，严 俊，马维娜△

上海健康医学院附属上海市嘉定区中心医院：1.药剂科；2.肿瘤科，上海 201800

近年来,中国恶性肿瘤的发病率和病死率仍呈稳定增长态势，已经严重影响了人民的生活。临床上对于治疗肿瘤的主流方法为手术、放化疗、生物技术治疗和综合疗法等，但是上述治疗手段均具有一些弊端，如疗效不理想和不良反应多等[1]。化疗虽然是防治恶性肿瘤的主要手段之一，但由于大多数化疗药物存在细胞毒性，在治疗过程中极有可能会导致中性粒细胞绝对值(ANC)降低、白细胞计数(WBC)减少、发热性中性粒细胞减少症(FN)和骨髓抑制等情况发生，中性粒细胞减少症根据中性粒细胞减少的程度分为轻度、中度和重度，FN属于重度，因此可能影响患者的化疗效果，更严重的时候还会危及患者的安全。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的长效剂型，它能够预防化疗过程中的FN、ANC降低、WBC减少和骨髓抑制，并且在rhG-CSF的基础上可改善其半衰期短、患者使用依从性差等缺点。KUMARI等[2]的研究证明，PEG-rhG-CSF可显著延长白细胞增殖活性时间，并使其具有更强的生物活性。

硫培非格司亭是中国自主研发的生物制品，于2018年获得国家药品监督管理局批准正式上市。硫培非格司亭是在现有的PEG-rhG-CSF的基础上进行结构改良，通过对聚乙二醇马来酰亚胺特异性地修饰，经巯基丙醛衍生的rhG-CSF，作用机理同PEG-rhG-CSF，并且已在多个国家获得了发明专利[3]。WANG等[4]的研究结果显示，使用硫培非格司亭组ANC降低的发生率均低于使用rhG-CSF组，且具有更好的患者依从性和更好的临床疗效，在药物相关不良事件方面与rhG-CSF组比较也没有差异。由于硫培非格司亭在2018年才经批准正式上市，对于其临床治疗有效性和安全性的研究较少，因此本研究将对使用硫培非格司亭预防肿瘤化疗中性粒细胞减少症的效果进行分析，从而考察硫培非格司亭的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年1月在本院化疗后预防性使用硫培非格司亭或rhG-CSF的恶性肿瘤患者288例。纳入标准：(1)经确诊为恶性肿瘤疾病；(2)可接受硫培非格司亭或rhG-CSF治疗；(3)年龄≥18周岁；(4)入组前ANC和WBC均在正常值范围内。排除标准：(1)妊娠期及哺乳期；(2)存在自身行为能力缺陷；(3)对硫培非格司亭、PEG-rhG-CSF、rhG-CSF或大肠杆菌所表达的其他制剂过敏。按照化疗后所选用的不同升白制剂，将入组患者分成使用硫培非格司亭组(试验组，184例)和使用rhG-CSF组(对照组，104例)。试验组中，男97例，女87例；平均年龄(67.98±9.41)岁；平均体质量指数(BMI)为(22.57±3.34)kg/m2。对照组中，男43例，女61例；平均年龄(66.18±10.50)岁；平均BMI为(22.58±3.55)kg/m2。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方案 任何化疗后出现骨髓抑制和FN的患者均积极予以对症处理。试验组患者均采用硫培非格司亭，在一个化疗周期结束后48 h皮下注射一次，一次注射6 mg。若患者采用硫培非格司亭后ANC持续低于0.5×109/L 24 h以上，须根据实际情况决定是否采用短效rhG-CSF进行补救治疗，直至患者ANC、WBC恢复正常(正常值范围：WBC 4×109/L～11×109/L，ANC 2×109/L～7×109/L)，但采取补救措施的患者不纳入试验组和对照组。对照组患者使用rhG-CSF，在ANC和WBC下降至正常值范围以下时，每日皮下或静脉给药，2～5 μg/kg，一旦恢复至正常值范围即停止给药。治疗周期为从本次化疗周期开始至下个化疗周期开始之前。

1.3观察指标 收集并记录患者以下情况，(1)骨髓抑制情况、FN发生情况；(2)化疗前ANC和WBC；(3)化疗后降到ANC和WBC正常值范围以下天数；(4)ANC和WBC恢复到正常值范围所需天数；(5)ANC和WBC恢复到正常值范围后的维持天数；(6)患者从治疗开始至ANC和WBC恢复到正常值范围期间的不良反应发生率。

2 结 果

2.1治疗效果比较 试验组化疗后ANC和WBC降到正常值范围以下天数及化疗后ANC和WBC恢复到正常值范围所需天数均少于对照组(P<0.05)，试验组ANC和WBC恢复到正常值范围后的维持天数多于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2骨髓抑制及FN发生情况比较 试验组在化疗后有171例发生骨髓抑制，发生率为92.93%；但没有患者发生FN。对照组在化疗后有104例发生骨髓抑制，发生率为100.00%；49例发生FN，发生率为47.12%。两组患者骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，而FN发生率比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者骨髓抑制及FN发生情况比较

2.3不良反应发生情况比较 试验组在使用硫培非格司亭后出现了7例不良反应病例，其中4例为乏力，3例为骨骼肌肉疼痛，未有患者发生发热、皮肤瘙痒、红疹、口腔黏膜不适，不良反应总发生率为3.80%。对照组在使用rhG-CSF后出现了10例不良反应病例，其中3例为乏力，2例为发热，2例为骨骼肌肉疼痛，1例为皮肤瘙痒，1例为红疹，1例为口腔黏膜不适，不良反应总发生率为9.62%。两组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义(P=0.04)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨 论

大多数化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时也会消灭正常细胞，从而导致ANC和WBC下降，使得中性粒细胞减少症成为了化疗最常见的不良反应[5]。PEG-rhG-CSF和rhG-CSF都是治疗化疗引起ANC和WBC减少的临床常用药物。临床研究表明，PEG-rhG-CSF作为rhG-CSF的长效剂型，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF单次给药也能提高ANC和WBC，并能缓解患者连续注射药物的痛苦[6]。PEG-rhG-CSF的作用机制和rhG-CSF一样，能刺激骨髓中的造血干细胞向外周血释放，在应用PEG-rhG-CSF后能动员足够的外周血造血干细胞，因此与每日使用rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF效果更好[7]。

硫培非格司亭是PEG-rhG-CSF的结构升级产物，对治疗中性粒细胞减少症、骨髓抑制具有更好的临床疗效。本研究结果显示，使用硫培非格司亭的试验组化疗后ANC和WBC降到正常值范围以下天数及化疗后ANC和WBC恢复到正常值范围所需天数均少于对照组(P<0.05)，试验组ANC和WBC恢复到正常值范围后的维持天数多于对照组(P<0.05)；试验组和对照组骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但对照组FN发生率高于试验组(P<0.05)。且试验组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)，说明使用硫培非格司亭比使用rhG-CSF更安全。由此，从本研究中可以看出硫培非格司亭对于预防肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少症的有效性和安全性优于rhG-CSF。

XU等[8]的研究也表明，硫培非格司亭在预防连续周期化疗引起的中性粒细胞减少症时非常有效且患者耐受性良好，对于某些临床参数的改善，硫培非格司亭的效果不劣于甚至更优于rhG-CSF。ZHOU等[9]的研究显示，硫培非格司亭能够有效降低中性粒细胞减少症的发生情况，而且在治疗终点和安全性等方面与每日使用rhG-CSF相当。MA等[10]进行的一项真实世界研究中，患者对硫培非格司亭通常耐受性良好，未观察到意外不良事件的发生，连续给药硫培非格司亭能够使中性粒细胞减少症的发生率保持在相对较低的水平。

综上所述，预防性使用硫培非格司亭能够较好地减少肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症(尤其是FN)的发生，且在临床治疗上的有效性和安全性优于rhG-CSF。