原发性甲状旁腺功能亢进继发全身钙质沉着的研究进展*

肖星宇，伍 娟，吴凯南 综述，孔令泉△ 审校

(1.重庆医科大学第一临床学院 400016；2.重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 400016)

原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)简称原发性甲旁亢，是1种常见的内分泌疾病，以血钙升高及甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平升高等异常为特征。PHPT 的发病率不断增高，已成为继糖尿病和骨质疏松症之后的第三大常见内分泌系统疾病[1]。PHPT被认为是转移性血管钙化和全身钙质沉着的主要原因之一，预防及早期控制可延缓钙质沉着的进展，对于患者预后有重要意义。本文将对PHPT继发全身钙质沉着的研究进展及防治进行综述，以帮助临床对此病的早期诊断和正确处理。

1 PHPT概述

PHPT是由1个或多个甲状旁腺过度分泌 PTH 引起的，主要原因有甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生及甲状旁腺癌。在PHPT中，孤立性甲状旁腺腺瘤占80%，全部4个腺体均增生占10%～15%，多发性腺瘤占5%，甲状旁腺癌少于1%。PHPT可发生于任何年龄段，绝经后的妇女更多见，约占50%[2]。PHPT可有骨痛、骨质疏松、骨折、尿路结石、胃炎、胃溃疡、胰腺炎、口腔溃疡、神经精神症状等多种临床表现。钙质沉着是不溶性钙盐异常沉积于骨、牙以外组织所产生的疾病。钙质沉着常继发于其他原发病，如PHPT、破坏性骨病、多发性骨髓瘤、转移性癌、维生素D(vitamin D,VitD )过多等[3]。泛发性钙质沉着可累积皮肤、心脑血管、肺、肝、胆、胰、胃、肾、乳腺、前列腺等，导致多器官的疾病。需引起高度重视的是，目前部分PHPT，尤其是正常血钙型原发性甲状旁腺功能亢进症(normocalcemic primary hyperparathyroidism,NCPHPT )的患者并非原发,可能是长期钙摄入不足和(或) VitD缺乏/不足(calcium and/or vitamin D insufficiency,CVI)所致相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强，刺激甲状旁腺增生分泌过多的PTH以代偿性调节钙磷平衡，长期的低钙刺激将导致甲状旁腺过度增生甚至瘤变，最终发展成PHPT[4-7]。在初期即甲状旁腺功能增强处于可逆阶段时,识别并积极行内科治疗是避免其发展成PHPT的有效手段，同时也能避免进一步引起全身钙质沉着及高钙危象。

2 PHPT与全身钙质沉着的关系

2.1 PHPT与皮肤钙质沉着

PHPT是引起转移性钙化的因素之一，当磷酸钙大于70 mg2/dL2时会发生沉积[8]。钙盐沉积于真皮或皮下组织发生丘疹、结节或肿块，有时皮肤破溃而有钙盐、渗液排出，伴局部发痒不适。还可继发感染，导致创口经久不愈。皮肤钙质沉着发病机制尚不明，有待深入研究。

2.2 PHPT与心脑血管钙化

有研究表明，心血管系统(包括血管平滑肌细胞、内皮细胞) 和心脏的心肌细胞中均存在 PTH 受体，提示PTH可能在心血管疾病中有重要作用。PTH是调节血钙平衡的主要激素。持续增高的PTH会使核因子-κB (NF-κB) 受体活化因子配体表达增加，同时降低骨保护素的表达，促进破骨细胞的生成并增强其活性，导致骨组织吸收增多[9]，继而引起血钙水平增高。细胞外钙和磷酸盐水平升高已经被证明会影响血管平滑肌细胞的表型转化，最终促进血管钙化，导致动脉硬化。临床上，PHPT增加了心血管风险，如冠状动脉微血管功能障碍、亚临床型主动脉钙化，主动脉僵硬、内皮功能障碍等。已有实验表明，单独对非尿毒症大鼠注射大剂量的PTH就可以引起严重的动脉血管钙化[10]。

临床meta分析显示，PTH水平升高可能与高血压的风险增加有关[11]。CONCISTR等[12]的研究发现，在PHPT患者中，血钙、PTH与24 h平均收缩压变异性呈正相关，而甲状旁腺切除术可降低收缩压变异性，这可能是PHPT的另一个心血管危险因素。

瑞典 AMORIS 数据库的1项前瞻性研究也显示，血钙水平与缺血性脑卒中呈正相关，但其确切机制尚不清楚[13]。PHPT是否为缺血性脑卒中的确切危险因素尚不明确，有待更多研究证实。

2.3 PHPT与尿路结石

PTH促使肾脏产生1,25-二羟基维生素D，增加胃肠道对钙和磷酸盐的吸收；刺激破骨细胞增加骨的再吸收、骨质溶解；肾脏对钙的重吸收增加，最终造成血钙水平升高。同时肾脏对钙的排泌增加[14]，发生高尿钙，尿液中钙盐浓度升高甚至饱和，钙盐析出沉淀形成结石。临床上，尿路结石主要包括肾结石、输尿管结石、膀胱结石、尿道结石等。同时，PHPT患者血钙升高，高钙血症还可引起肾小管及肾间质纤维化，过高血钙的排出增加了肾脏的工作负荷[5]。以上过程均可逐渐损伤肾脏功能，形成慢性肾衰竭，甚至最终发生尿毒症，进一步加重钙磷代谢紊乱。

2.4 PHPT与乳腺钙化

目前关于PHPT与乳腺钙化的研究较少，已有的研究表明，慢性肾病 (chronic kidney disease,CKD) 或终末期肾病 (end stage renal disease,ESRD)的患者会在包括乳房在内的组织中发生转移性软组织钙化。由于继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)，乳腺转移性软组织钙化在CKD或ESRD患者中的发病率显著高于一般人群[15]。由此推测，PHPT也与乳腺钙化存在相关性。GRASSMANN等[16]通过较大的队列分析得出，乳腺微小钙化的存在会增加心脏代谢疾病的死亡风险，应引起人们的重视。

2.5 PHPT与胃黏膜钙质沉着症(gastric mucosa calcinosis,GMC)

消化道症状在PHPT患者中很常见，主要归因于高钙血症。高水平钙离子可刺激胃泌素分泌，从而促进胃壁细胞分泌胃酸，最终形成胃炎或胃溃疡[5]。PHPT可引起转移性钙化，胃黏膜是其好发部位之一。转移性钙化是GMC最常见的亚型，约占所报道的GMC病例的 70%[17]。消化道症状还可能持续存在于甲状旁腺术后，提示除了高钙因素，PHPT与消化道疾病还存在着其他关联。1项研究通过组织学检查评估，发现幽门螺杆菌患病率在PHPT与消化不良症状并存的患者和有消化不良而无高血钙、高PTH的患者间存在显著差异,表明PHPT患者易感染幽门螺杆菌(感染率为85.7%)[18]。

2.6 PHPT与胆囊结石

胆囊结石被认为是PHPT的并发症之一。在BROULIK等[19]研究的队列中，PHPT女性患者胆囊石症发病率高达30.3%，健康女性发病率为17.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。SAITO等[20]的研究数据显示，有症状的胆结石患者的高钙血症患病率和PHPT的预测患病率均是健康匹配个体的5倍以上，提示胆囊结石可预测PHPT，加强对PHPT的筛查，可降低 PHPT 相关疾病的风险。有关PHPT中胆囊结石的发病机制尚不明，可能的机制涉及胆囊淤滞和胆汁成分的改变。由于高钙血症会减少身体的胆汁流量并增加胆汁钙离子浓度，胆囊淤滞可能导致胆汁浓度增加、胆固醇和钙盐沉淀、胆汁沉淀物滞留，最终形成胆囊结石[19]。

2.7 PHPT与胰腺炎

1篇综述对过去30年的文献进行回顾分析发现，PHPT 住院患者相较于PHPT 者，其胰腺炎发生率更高[21]。另外1篇研究回顾了过去30年1 435例甲状旁腺功能亢进症 (hyperparathyroidism,HPT) 手术患者的临床、生化和病理资料，表明胰腺炎是PHPT的结果，且高钙血症可能是PHPT患者发生胰腺炎的主要因素，因为PTH 升高但无高钙血症的患者没有患胰腺炎的风险[22]。在动物实验模型中，急性高钙血症诱导早期异位胰蛋白酶原激活[23]，导致胰腺自身消化而引起胰腺炎。此外，钙离子在胰腺长期沉积可使胰管钙化或形成胰管内结石，结石阻塞胰管，胰液排出障碍，可导致慢性胰腺炎急性发作[5]。

3 PHPT继发全身钙质沉着的防治

3.1 PHPT的治疗

手术是有症状或有并发症的PHPT患者的首选治疗方式，包括具有任一肾脏、骨骼、胃肠道、神经等系统症状，或肌无力、功能障碍、睡眠障碍等不典型症状者。对于拒绝手术、不能耐受手术或不符合手术指征的患者，可选择内科药物治疗。部分PHPT患者还可以行超声引导下消融治疗。

近年来随着血钙、PTH筛查的普及，大量无症状PHPT患者因为发现血钙升高得以早期诊断，无症状PHPT患者的比例大幅度升高。此外，还有部分PHPT患者为NCPHPT，表现为PTH水平升高而血钙水平处于正常范围[24]。有研究显示，NCPHPT患者尽管钙水平正常，但出现并发症，包括肾结石和骨质疏松症的概率与传统高钙血症的患者相似或更高。对于NCPHPT，从临床获益和卫生经济学来看，只要影像学可以定位病变位置，均建议积极手术[6]。值得注意的是，目前部分血钙正常的PHPT患者并非原发，可能源于CVI，可经积极补充钙和VitD等获得治愈而不需手术治疗[6]。

3.2 PHPT术后管理

甲状旁腺切除术后患者血液中PTH急剧下降，此时血钙重回骨骼中，导致术后患者血钙急剧降低。血钙明显降低不仅影响骨质的恢复，还会有明显低血钙症状，术后长期的低血钙可再次诱发HPT，故应及时补充钙剂。术后应定期监测血钙、镁、磷、25-羟维生素D、PTH及骨密度，以精确指导钙、磷和VitD的补充，了解术后骨健康和骨质疏松的恢复情况并有助于及时发现隐匿或残存的甲状旁腺病灶[5-6]。

3.3 PHPT继发全身钙质沉着的预防

PHPT继发全身钙质沉着会影响全身多个器官，严重危害患者健康。以往一般认为PHPT是甲状旁腺自身的病变，是不可预防，不可控的，而有研究报道在临床诊疗实践中发现目前部分PHPT，尤其是多数NCPHPT并非原发，可能是CVI引起的相对低血钙[4-7]。相对低血钙刺激甲状旁腺增生导致其功能增强，它在初期处于可逆阶段，是可防可治的。若能早期识别并积极补充钙和VitD可获得治愈而不需要手术治疗，也避免了继发钙质沉着导致的多器官病变。临床上，人们对长期透析的肾衰及尿毒症患者由CVI引起的SHPT比较重视，但对于普通人群中广泛存在的CVI以及由CVI引起的SHPT却极少关注，当其中一部分发展为三型甲状旁腺功能亢进症(tertiary hyperparathyroidism,THPT)而需要手术治疗时，往往被误诊为PHPT[4-5]。

由于人群中普遍存在CVI，很多健康个体的血钙水平都偏低，所以由此算出的血钙正常范围(2.11～2.52 mmol/L)并非真正的正常值范围，包含了较多实际血钙偏低的人群。目前有学者提出应将正常血钙的下限值提高到2.35 mmol/L或以上[5-6]。同时，由于人群中广泛存在CVI引起的甲状旁腺功能增强，PTH的正常值范围上限偏高，应予下调。将此用于临床后，会有很多患者获益[5]。部分NCPHPT患者因此更正诊断为相对低血钙型HPT，经过积极补充钙和VitD后而治愈，避免了继发全身钙质沉着和需要手术的PHPT的发生。

CVI已成为世界性公共健康问题。如前所述，部分PHPT，尤其是多数NCPHPT并非原发，其中多数与CVI有关。将钙镁磷、25-VitD及PTH等骨代谢指标纳入常规体检项目，加强CVI相关甲状旁腺功能增强(calcium and/or vitamin D insufficiency associated parathyroid hyperfunction,CVIAPH)和CVI相关继发性甲状旁腺功能亢进症(calcium and/or vitamin D insufficiency associated secondary hyperparathyroidism,CVIASHPT)筛查和防治，对预防HPT继发转移性血管钙化和全身钙质沉着有重要的临床意义：(1)可大量减少误诊的PHPT(实际为THPT)，降低钙质沉着相关疾病、骨质疏松、骨折、骨外伤等的发生。(2)CVIAPH即HPT前期概念的提出可使CVIASHPT的防治管理提前，明显减少CVIASHPT的发生。(3)CVIAPH和CVIASHPT导致全身钙质沉着的根本原因在于PTH的分泌过多，使骨吸收降低，骨钙释放入血。而CVIAPH即已存在PTH分泌过多，早期识别CVIAPH并积极干预可能大幅度降低尿路结石、转移性血管钙化等全身钙质沉着带来的多器官病变。对有肌肉骨关节痛、骨量下降、骨质疏松、骨折、尿路结石、胃肠道疾病、反复胰腺炎、顽固性口腔溃疡、记忆力和情绪改变等症状表现的人群，更应加强筛查与防治[4-6]。

4 小 结

PHPT被认为是转移性血管钙化和全身钙质沉着的主要原因之一，可导致多器官功能障碍及病变(如皮肤钙质沉着、心脑血管钙化、胰腺炎、胃黏膜钙质沉着、尿路结石、胆囊结石、乳腺钙化等病变)，是威胁患者生存及生活质量的重要因素。手术是有症状或有并发症的PHPT患者的首选治疗方式。同时，PHPT术后的管理也至关重要。目前部分PHPT，尤其是NCPHPT的患者并非原发,可能是长期CVI所致相对低血钙而引起的甲状旁腺功能增强，刺激甲状旁腺增生分泌过多的PTH以代偿性调节钙磷平衡，在初期时处于可逆阶段。若能早期识别并积极补充钙和VitD可获得治愈而无须手术治疗，也可避免继发全身钙质沉着导致的多器官病变。基于此，将钙镁磷、25-羟VitD及PTH等骨代谢指标纳入常规体检项目，加强CVIAPH和CVIASHPT筛查和防治对预防HPT继发转移性血管钙化和全身钙质沉着有重要的临床意义。