GUT|FOXA2 通过维持顶端 MRP2 表达来预防急性肝衰竭中的高胆红素血症

多重耐药蛋白2(MRP2)是胆红素排泄的瓶颈。它的丢失足以诱发高胆红素血症，这是与临床结局密切相关的急性肝衰竭(ALF)的主要特征。该研究仔细研究了不同病理生理条件下MRP2的转录调控。

笔者通过免疫组化检查分析了14例肝硬化患者和22例ALF患者的肝脏 MRP2、法尼醇 X 受体(FXR)和FOXA2的表达和临床病理学的关联。在原始肝细胞、Fxr-/-小鼠和脂多糖(LPS)处理的小鼠中研究了MRP2调节的机制。

生理上，稳态 MRP2 转录由核受体FXR/类维生素 X 受体复合物介导。 Fxr-/-小鼠缺乏顶端MRP2表达并迅速发展为高胆红素血症。在患有ALF的患者中，肝脏FXR表达不明显，然而，无感染的患者维持顶端MRP2表达并且不存在高胆红素血症。这些患者在肝细胞中表达FOXA2。 FOXA2通过与其启动子结合上调MRP2转录。生理上，核FOXA2转位受到胰岛素的抑制。在ALF中，高水平的胰高血糖素和肿瘤坏死因子 α 在肝细胞中诱导FOXA2表达和核转位。令人印象深刻的是，患有败血症的ALF患者表达低水平的FOXA2，失去MRP2表达并发展为严重的高胆红素血症。在这种情况下，LPS抑制FXR表达，诱导FOXA2核排斥，从而消除补偿性MRP2上调。在 Fxr-/-和LPS处理的小鼠中，异位FOXA2表达恢复了顶端MRP2表达并使血清胆红素水平正常化。

FOXA2取代FXR在ALF患者中维持MRP2的表达而无败血症。FOXA2异位表达维持MRP2是预防感染性ALF高胆红素血症的一种潜在策略。

摘译自WANG S, FENG S, WANG SS, et al. FOXA2 prevents hyperbilirubinaemia in acute liver failure by maintaining apical MRP2 expression[J]. Gut, 2022. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-326987. [Online ahead of Print]