儿童药物性肝损伤的影像学诊断现状

李雪娇，樊 伟，何文姬

（昆明医科大学附属儿童医院①超声科，②心超室，云南 昆明 650228）

肝脏是大多数药物代谢通路的关键器官之一，由治疗量药物引起的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver in jury，DILI）［1］。近年来，各类药物更新较快，用药概率也明显增加，DILI 患者不断增多。发生DILI 后，轻者停药后可自行恢复，重者可诱发肝功能衰竭，威胁生命安全［2-3］。该病临床表型复杂，目前尚无简便、客观、特异的诊断方法，主要依靠病史、临床体征、实验室和影像检查，并排除其他肝损伤病因及药物再刺激反应等综合评估［4］。超声、CT 及MRI 等影像学检查方法在儿童DILI 的诊断中有重要作用，可显示肝脏解剖、功能改变及并发症情况，还能鉴别胆汁淤积型DILI 与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤［5］。现总结评价儿童DILI 的临床特点及常用影像学诊断方法，以提高对该病的认识。

1 儿童DILI 的临床特点

儿童DILI 与成人DILI 的病因、临床表现、实验室指标、诊治方法等均不同。引起儿童DILI 最常见的原因有抗菌、抗肿瘤及免疫抑制等多药联用，以及治疗周期较长，主要由药物本身及其代谢产物促使机体产生免疫特异性反应而引发肝脏损伤。临床分型以肝细胞型肝损伤为主，胆汁淤积型次之，混合型最少；轻度最常见，中重度较少发生［6］。临床表现为乏力、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤黄染、尿黄、皮肤瘙痒、皮疹及肝脾大等，缺乏特异性，易与其他引起肝功能异常的疾病相混淆，如处于骨骼生长发育旺盛期的儿童，血清碱性磷酸酶（ALP）增高较常见。目前，临床上较常采用RUCAM 量表［5］诊断DILI，但其并未考虑儿童这一特殊人群，不能作为诊断儿童DILI 的唯一工具［7］。同时，儿童免疫功能尚未完善、肝脏对药物转化代谢功能不成熟，临床对儿童用药安全相关研究相对匮乏，以及患儿多无法表述感觉症状，需医师和家长主动发现阳性体征等，导致发生DILI 的风险更高且难以诊断［8］。但儿童DILI 发病均与药物相关，多数患儿停药治疗后病情缓解，在筛查排除病毒性、自身免疫性、非酒精性脂肪性肝病，以及遗传代谢性等肝脏疾病后，结合实验室及影像学检查，可有效甄别药源性与非药源性肝损伤［5］。

2 儿童DILI 影像学检查方法的应用与进展

2.1 超声

2.1.1 彩色多普勒超声 彩色多普勒超声作为临床应用比较普及的一种无创性诊断方法，可反复进行，便于动态观察，能反映儿童DILI 的程度及临床特征，对轻度肝损伤诊断意义较小。早期轻度肝损伤声像图大部分正常，小部分病情严重者肝脏测值可较同龄儿不同程度增大，回声增强。随着病情进展至中重度肝损伤，肝细胞充血水肿，变性、坏死，并刺激胶原纤维增生，引起肝脏形态和质地改变，肝脏声像图表现为肝脏体积缩小，表面不光滑，实质回声增强不均，甚至呈结节样改变，并伴门静脉增宽、脾脏增大、胆囊壁增厚水肿及腹腔积液等肝硬化表现，门静脉入肝血流速增高，出现反向血流等［9-10］。

2.1.2 超声弹性成像 超声弹性成像是最近出现的一种非创伤性评价肝损伤的新技术，能定性和定量分析肝组织的硬度［11］，并可动态监测肝损伤的发展［12］，为诊断肝脏疾病提供了新途径。目前，在肝脏应用较多的是剪切波弹性成像（shear wave elastrography，SWE）技术，包括瞬时弹性成像（transient elastrography，TE）、声脉冲辐射力弹性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、实时SWE，使用不同设备、不同探头检测，肝脏硬度会有所不同［13］。

TE 技术是最早应用于肝纤维化研究较成熟的弹性技术，通过检测肝组织中剪切波传播速度评估组织硬度，速度越快，组织越硬，可及时、简单、直接评估肝脏弹性。但TE 是一维检查技术，缺乏二维超声图像参照，无法对检测部位精确定位，对肥胖、胆汁淤积、腹腔积液等患儿检测较困难［14］。Cho 等［15］采用TE 检测健康儿童弹性模量值为（3.9±0.9）kPa。纪冬等［16］对1 157 例DILI 患者行TE 检测，发现肝 脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）值可对DILI 不同肝纤维化分期进行诊断：肝纤维化1 期（S1）、2 期（S2）、3 期（S3）和4 期（S4）的最佳界值分别为7.2、8.5、12.3、13.7 kPa，AUC 分 别 为0.810、0.775、0.798和0.896。陈海涛等［17］对DILI 组（68 例）及正常对照组（50 例）检测肝脏TE 参数Stiffness 水平、肝功能及血清肝纤维化指标，发现正常对照组的Stiffness 水平、肝功能及肝纤维化指标低于DILI 组，提出DILI患者Stiffness 水平与肝纤维化、肝功能损伤程度一致，可作为疾病严重程度评估的客观手段。

ARFI 是新一代超声弹性成像技术，包括声触诊组织成像和组织量化技术，通过发射声脉冲使ROI产生横向剪切波，获取剪切波的传播速度（SWV），可精确定位测量部位，量化组织硬度信息，SWV 越高，组织硬度越大。其局限性是取样框大小固定，取值区域受限，无法避开钙化区及液化区，量程较小，组织过软或过硬时无法测量。Hanquinet 等［18］对正常儿童肝脏采用ARFI 测得的SWV 为1.12 m/s。高洋等［19］对50 例正常儿童（对照组）和70 例肝损伤儿童（病例组）分别行ARFI 检测，对照组SWV 值为（1.18±0.12）m/s，病例组SWV 值F0级为（1.31±0.24）m/s、F1级为（1.57±0.30）m/s、F2级为（1.89±0.32）m/s、F3级为（2.14±0.36）m/s、F4（2.59±0.22）m/s，对照组与病例组各级肝损伤SWV 值比较，差异有统计学意义（F=22.38，P＜0.05）。也有学者提出，随着急性DILI 从轻到重的改变，SWV 相应升高，ARFI 对急性药物性肝损伤敏感度、特异度、诊断准确率分别为89.9%、90.0%、89.9%，且有利于对病理分型的鉴别诊断［20］。

SWE 是在传统二维成像基础上实现实时、全幅、全定量的彩色编码弹性图像，其根据取样框内不同颜色所占比例进行弹性评分，形象地反映组织的硬度，同时定量获得肝脏硬度杨氏模量值（单位kPa），杨氏模量值越高，肝损伤程度越严重［21］。SWE 能够有效弥补TE 无法观察肝脏形态、结构的缺点，较ARFI 具有实时成像、量程大、取样框大小可调节、提供的参数多等优点，还可应用于腹水、肋间隙过窄患者。SWE 的局限性在于检测结果易受进食、运动、肝淤血等影响，与成人相比，影响儿童的因素更多，如年龄、镇静或哭闹状态、呼吸、屏气配合等［22］。夏清蓉等［23］研究发现，SWE 可客观、定量评估儿童肝脏硬度，其杨氏模量值正常值为（4.21±0.70）kPa，肝脏S5段取样成功率最高，男童杨氏模量值略高于女童，随年龄增长，肝脏杨氏模量值有所增加（P＜0.05）。卞锦花等［24］在利用在SWE 对153 例肝损伤组和80 例正常对照组检测过程中，发现肝损伤组杨氏模量值高于健康对照组，随着肝纤维化程度增加，杨氏模量值逐渐上升，即S1＜S2＜S3＜S4，组间比较差异均有统计学意义，证明SWE 能为肝损伤及其损伤程度提供较为客观的诊断标准。

2.1.3 超声引导下肝穿刺活检 经临床实验室检查、影像技术等综合评估仍无法确诊儿童DILI 或需鉴别诊断时，可在超声引导监测下经皮行肝组织穿刺，以明确评估肝脏的药物损害类型。Kleiner 等［25］对249 例DILI 患者行超声引导下穿刺，将病理学结果归纳为18 大类组织学特点，其中最主要的有急性肝炎型、慢性肝炎型、急性胆汁淤积型、慢性胆汁淤积型、胆汁淤积性肝炎型5 种病理损伤模式。超声引导下肝穿刺活检有助于早期辨别药物导致的血管内皮和小胆管损伤，及时客观、准确地诊断和评估DILI 的严重程度及预后。但其属侵入性操作，不宜重复和动态监测病变发展过程，且病理组织学特点与其他疾病相似，需与临床各项指标密切结合综合 判 断DILI［26］。

2.2 CT 检查 CT 以容积扫描、速度快、操作简单、成像客观的优势广泛应用于DILI 的诊断。DILI 的CT 平扫及增强扫描表现主要有：①弥漫性肝脏损害。当肝细胞发生脂肪变性、水肿、毛细胆管淤胆时，表现为肝脏弥漫性密度均匀性减低。②灶性肝脏损害。当肝细胞发生羽毛样变性、片状及桥接坏死、毛细胆管淤胆、炎性细胞及红细胞浸润时，表现为密度不均匀，大片或多发小片状边界模糊的低密度坏死灶，增强扫描病变区强化，静脉期与平扫图像比较呈反转表现。③肝硬化。当肝细胞发生点状坏死和毛细胆管淤胆、纤维组织增生时，CT 表现为肝脏表面不光滑、各叶比例失调、肝裂增宽，同时伴腹水、脾大、门静脉侧支循环形成表现［27］。方炳等［28］对58 例抗结核药致肝损害患者的CT 资料总结提示，抗结核治疗前肝脏CT 值为32～69 HU，平均（58.5±16.2）HU，肝脾比值为1.142±0.026；治疗后肝脏CT 值为16～53 HU，平均（28.4±13.5）HU，肝脾比值为0.675±0.014。治疗前后比较CT 值和肝脾比值差异均有统计学意义（均P＜0.05），这对早期肝损伤的诊断有一定参考价值。

2.3 MRI 常规 MRI 能获得儿童DILI 肝脏、脾脏、腹腔的解剖情况，通过质子密度、T1、T2等能够反映组织宏观参数，扩散系数、灌注系数、分子化学位移等可反映组织功能。DILI 表现为肝脏肿大、信号不均匀，T1WI 示肝实质的大片状低信号，T2WI 信号则略高，动态增强扫描肝实质呈轻微小片强化，在门静脉期为不均匀地图状强化［29］。

DWI 通过检测细胞外、细胞内和血管内水分子的扩散运动，反映组织的功能状态，与常规MRI相比，能更早对肝弥漫性病变作出诊断。其局限性是患儿呼吸、心跳、肠管等可影响图像质量［30］。由于肝脏炎症及纤维化限制了水分子的扩散运动，故发生药物性肝损伤后肝实质ADC 值低于正常肝实质，纤维化程度越高，扩散受限越显著。许尚文等［31］研究表明，ADC 值在肝纤维化程度评价方面准确度较高，随着肝纤维化程度加重，ADC 值逐渐降低，≥S1级、≥S2级、≥S3级、≥S4级肝纤维化的AUC 分别为0.893、0.991、0.966、0.952，敏感度和特异度均高于80%。

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于MRI 的一种利用弹性力学原理直观地显示肝组织弹性、间接定量评价肝组织损伤程度的新技术。有学者认为，MRE 优于超声弹性成像［32-33］，其在成人、儿童肝脏疾病的诊治中均有可靠应用［34］。于晓娟［35］应用MRE 检测124 例慢性肝损伤，发现弹性值与肝纤维化分期呈正相关（r=0.994，P＜0.001），弹性值≥S1级为（3.63±0.58）kPa、≥S2级为（4.05±0.77）kPa、≥S3级为（4.46±0.61）kPa、S4级为（4.89±1.15）kPa，且其对肝纤维分期诊断的价值优于DWI，尤其在早中期纤维化的诊断中更显著。

3 总结及展望

影像学检查是儿童DILI 诊断体系中不可缺少的环节。近年来，带谐波技术的二维、三维超声改善了灰阶对比度，提高了细微分辨力，使脏器结构及边缘显示更清晰［36］，可提供肝脏完美的解剖细节；超声弹性成像可对肝硬度进行检测，并结合病理进行影像学分级，多方面评价儿童DILI 程度，使超声检查不但能对患儿肝脏组织进行细微的定性和定量诊断，还能从血流动力学角度进行功能性评估，作为筛查手段用于DILI 的初步评估和随访监测。肝穿刺活检可用于疑难病例的诊断及鉴别诊断。DILI 的CT、MRI 表现具有一定特征性，其中DWI 通过检测肝组织内水分子的弥散运动状态，反映肝损伤的程度；MRE 技术测量面积较超声弹性成像更大，可覆盖整个肝脏，在反映肝损伤分布的异质性方面具有明显优势。但目前弹性成像尚处于发展阶段，临床应用时间短，尤其在儿童疾病中，参考界值有待提高［22］；超声引导肝穿刺技术病理组织学检查属于有创操作，家长和患儿难以接受；CT、MRI 检测儿童需镇静，且耗时长，费用高，不适用于大范围筛查。临床工作中应充分了解各种检查技术的适应证和优劣势，选择单独或联合多种影像技术检测手段，与临床、实验室指标相结合，做到早期诊断和精准诊断儿童DILI。

综上所述，随着影像检查技术的不断改进、临床评估量表的完善、特异而灵敏标志物的发现，以及DILI 大型数据库和样本库、数字模型电子网络平台的建立，可制订出适合不同年龄段儿童DILI 的诊断标准及精确完整的评估体系，为临床治疗方案的选择、预后评估提供客观依据。