Journal of Hepatology|扑热息痛过量可阻断肝细胞摄取胆汁酸从而减轻肝毒性

对乙酰氨基酚(APAP)过量仍然是急性肝功能衰竭的常见原因，在患者中通常伴随着血清胆汁酸(BA)水平的升高。然而，BA的病理生理作用仍不清楚。来自德国多特蒙德工业大学的Ghallab等研究了BA在APAP诱导的肝毒性中的作用。

研究者进行了活体显像，研究了BA在小鼠体内的转运，定量了APAP过量的小鼠和患者血清中内源性BA的浓度，并用MS和MALDI-MSI分析了肝组织和胆汁的BA浓度。通过紧密连接蛋白的免疫染色和荧光标记物的活体成像，评估血胆汁屏障的完整性和氧化应激的作用，确定BA的细胞毒性浓度，并进行干预以阻止BA从血液中摄取到肝细胞。在细胞死亡开始之前，APAP过量会在中心小叶周围区域引起大量的氧化应激，这与血胆汁屏障的破坏是一致的。结果，BA从胆小管渗漏到肝窦血液中，随后BA通过基底膜被肝细胞摄取，分泌到胆小管并重复循环。这就是所谓的BA的“无效循环”，导致细胞内BA浓度升高，高到足以导致肝细胞死亡。然而，重要的是，使用Myrcludex B和Oatp基因敲除的药物NTCP阻断BA的再摄取大大降低了APAP诱导的肝毒性。

综上所述，APAP过量会导致血胆汁屏障的破坏，引起无效的BA循环，从而导致肝细胞死亡。预防BA循环可能是APAP中毒后的一种治疗选择。

摘译自GHALLAB A, HASSAN R, HOFMANN U, et al. Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity[J]. J Hepatol, 2022. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.01.020. [Online ahead of print]