3D打印技术在耳鼻咽喉科的应用进展

徐晨阳李祎刘晓雯郭玉芬,3*

兰州大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科(兰州 730030)

3DP也称增材制造，是基于计算机辅助设计（Computer Aided Design，CAD）的三维模型数据，通过增加材料、逐层制造的方式直接制造出与数学模型一致的三维实体的技术[1]。与传统加工方法相比，理论上无论结构如何复杂的器件3DP均可制造，且制造过程更加柔性化，对加工非匀质、具备一定功能梯度的器件具有独特优势。此外，3DP采用“打印“的方式一次性制造器件，无需组合过程，流程短，全自动，更加高效[2]。

Bio-3DP是3DP的一个重要分支，该技术以重建人体组织、器官等为目的，采用生物材料打印机，以生长因子、细胞等生物活性材料为原料，配合金属、陶瓷等传统材料，是目前3DP的最高成就之一[3]，且已在临床上广泛应用。在全球新冠疫情中，Bio-3DP被应用于个体化防护设备设计、抗病毒药物开发和测试中[4]；该技术在器官重建领域的研究也在不断更新，有研究者使用Bio-3DP成功制造了若干微缩肾脏，将来有望造福肾脏疾病患者[5]，Bio-3DP制造人工皮肤重建烧伤创面可改善预后。此外，Bio-3DP在药物开发筛选、测试和制造化妆品等方面有更广泛的应用。可见，Bio-3DP将为医学发展与进步提供重大助力。

目前，3DP在耳鼻咽喉科的临床应用包括：1.术前模拟及手术规划；2.定制个性化植入物以及医疗辅助器械等[6]；3.制造教具。3DP的发展能提高诊治水平、推动实现个性化、精确化、微创化的综合治疗。

1 Bio-3DP常用材料简介

Bio-3DP要应用于临床，其选用的医疗材料必须具有良好的组织相容性及合理的结构强度。目前Bio-3DP所需的生物墨水包括支架材料、种子细胞和细胞生长因子，种子细胞和细胞生长因子常来自患者，常用的支架材料有金属、陶瓷以及聚合物等。

金属材料的典型代表为钛（Ti）基金属生物材料和钴（Co）基金属生物材料。Ti基金属材料生物相容性、抗疲劳性、耐腐蚀性和高比强度优异[7]，3DP能改善其表面磨损性能，还能制造多孔和分级结构以增强整合性；Co基金属材料强度和耐磨性较高，目前主要制成钴铬（CoCr）合金，用于制备骨科承重植入物、牙科植入物和整形外科重建手术中的辅助工具等[7]。值得注意的是，这两种金属材料均会因遇应力屏蔽效应影响其性能[8]，这是金属材料目前面临的主要问题。

陶瓷材料由于加工困难，在医学方面的应用历史相对较短。生物陶瓷材料多用于制备牙齿和骨骼植入物，目前常用的有磷酸钙（Ca3(PO4)2）和生物活性玻璃（Bioactiveglass，BAG）。Ca3(PO4)2与骨和牙齿的成分相似[9]，生物相容性优异；BAG力学性能出色，生物活性和骨传导性良好[10]，能更有效地促进体内外成骨，但BAG具有脆性[11]，一定程度上限制了其应用。

聚合物包括天然聚合物和人工聚合物。天然聚合物生物降解性和组织相容性良好，能有效避免排异反应[12]，常用的有纤维素、纤维蛋白原、胶原蛋白、壳聚糖、聚乳酸、透明质酸等。人工合成聚合物目前符合生物医学应用标准的相对较少，主要集中于水凝胶，聚己内酯等具有生物相容性的合成聚合物。

2 3DP在耳鼻咽喉科的临床应用

3DP在耳鼻咽喉科的应用最早可追溯至本世纪初[13]，其应用有效辅助了耳鼻咽喉科疾病的诊治，提高了治疗效果及预后水平。

2.1 术前规划、手术模拟以及术前患者教育

耳、鼻、咽喉解剖结构复杂，微小结构多，手术难度较大，术前规划及模拟十分重要。利用3DP以及影像学技术，可以制作高拟真的立体解剖模型，真实再现病灶与周围重要结构的毗邻关系，使术前规划具有更好的可视性，为患者尤其是病情较为复杂的患者定制个性化手术方案，并对手术方案不断优化，提高手术精度和成功率[14]，改善预后效果。在一项喉癌全喉切除术术前气道评估中，研究者使用3DP进行了详细的术前规划，有效保障了手术的顺利进行，改善了术后效果[15]。

此外，3DP在患者术前教育方面也能发挥重要作用。目前国内医患关系紧张，术前谈话教育尤为重要，3DP模型有助于加深患者对病情、手术风险及治疗方案的了解，有利于改善医患关系[16]，已有医院利用3DP模型对骨盆骨折患者进行健康教育，效果良好，该方法在耳鼻咽喉科的应用也值得期待[17]。

目前3DP仍存在一定的局限性。3DP解剖模型并不完美，其保真程度与原始图像分辨率直接相关[13]，要提高其可靠性，不仅有赖于3DP的不断进步，也对影像学技术提出了更高要求。同时，3DP模型仅能代表获取数据时的状态，并不能完全反映术中的动态情况，基于3DP模型的术前规划不能取代术中的应变处理。另外，3DP作为一项新兴技术，应用于临床会产生额外医疗成本，要解决这一问题，不仅需要与患者充分沟通，履行知情同意，还需要我国医保政策的发展。

2.2 植入物的构建及相较传统方式的优势

目前，利用3DP定制植入物在耳鼻咽喉科已经得到了一定应用。据统计，约60%中耳炎及中耳胆脂瘤患者，听骨链存在如粘连、硬化、肉芽或胆脂瘤侵蚀等病变[18]，临床经验表明，听骨链重建能有效弥补听骨链缺陷，极大程度提高患者听力，但由于听骨链结构精巧，病灶变异性大，对听骨植入物要求较高。外源植入的听骨应长度适中，重量轻巧，过长过重会增加镫骨压力，导致感音神经性听力损失及耳鸣，过短达不到连接鼓膜和卵圆窗的目的，影响声音传导。采用3DP在术前预制个性化植入物能完美还原听骨链原有形态，理论上较现有的部分听骨植入（Partial Ossicular Replacement Prostheses，PORP）及全听骨植入（Total Ossicular Replacement Prosthesis，TORP）预后更佳。一项基于24名突发性耳聋患者（36耳）的研究显示，利用人颞骨高分辨率电子计算机断层扫描（High Resolution CT，HRCT）资料将个体化听小骨数据转换并快速成型，能够打印出精度较高的锤骨、砧骨和部分镫骨，许多研究者认为该方案可能成为听骨链重建术的最佳方案[19]。此外，3DP也已用于外耳畸形重建中，有研究者评估了40耳通过自体肋软骨结合3DP行全耳廓再造术后患者的满意度，通过与传统手术方式下耳廓形状大小、与健耳的相似度等方面的对比，发现结合3DP的手术方式能更精准地体现外耳的解剖结构[20]。此外，3DP还可用于颞骨成形术[21]、鼻中隔修补术[22]、鼻整形[23]、气管修复术[24]等，实现传统医学向拟人化医学的发展。有研究者发现，针对前联合受侵、甲状软骨需要部分切除的声门型喉癌患者，联合3DP辅助病灶切除和重建相比传统环舌骨会厌吻合术，能在根治肿瘤的基础上更好地保留喉功能，缩短术后恢复期[25]。利用3DP构建的植入物，除其形状更符合原有解剖结构外，还具有独特的生理学作用。例如，利用Bio-3DP构建的含有细胞和生物因子的听小骨植入中耳后，其中存在的细胞因子可促进周围组织生长，细胞可分泌细胞外基质，促进植入物与周围结构的整合，规避术后排异反应[6]，这是传统植入物不具有的独到优势。综上所述，3DP在耳鼻咽喉科的应用能有效减轻术后痛苦、改善预后、提高生活质量。

尽管利用3DP构建植入物具有诸多优势，但必须要考虑材料的无菌性和组织相容性，对植入物和相关医疗设备进行严格监管[26]。目前3DP在医学领域的打印效率较低，且需经过精细雕琢才可发挥理想作用；另外，要将该技术充分应用于临床中，离不开前期精细完善的影像学检查及模型构建，需要多学科、多专业合作，流程复杂，费用较高。

2.3 医疗器械的个性化定制

利用3DP制作个性化医疗器械如耳道式助听器等是该技术最早在耳鼻咽喉科的应用之一。与耳背式助听器相比，耳道式助听器听力补偿效果更好，但成本也更高，制作前必须为患者定制个体化的外壳，而使用传统工艺制作外壳流程复杂，费时费力且价格昂贵，而通过3DP不再需要构建硅脂耳道模型，仅需利用CT、MRI等技术建立外耳道三维模型，制造商便可据此建模，以树脂为原料使用3DP制造出助听器外壳。与传统工艺相比，该流程省去了复杂的人工步骤，更加方便快捷且成本更加低廉[27]，这种外壳能更好地贴合耳道，佩戴更加舒适，能实现耳内“隐形佩戴”。

3 3DP对耳鼻咽喉科传统教学的重要补充和辅助

传统耳鼻咽喉临床教学以理论为主，实践为辅，手术多以观摩为主，实操机会有限，学生对重要的临床操作学习相对困难，难以达到理解和掌握的目标。

耳、鼻、咽喉器官虽小，但结构复杂，血管、神经交错连接不易观察，个体解剖结构存在较大变异性，传统医学教具难以充分展示，且手术等临床操作难度较大，较难上手[28]，而3DP可以有效改变这一局面。上世纪90年代，德国马格德堡大学使用3DP制作了能够用于手术训练的颞骨教学模型[29]，后来的研究者对模型进行了改善，制作了以不同颜色及硬度区分血管、神经等解剖结构的彩色颞骨模型[30,31]，这类模型解剖结构及钻孔手感与真实颞骨高度相似，被认为可以与颞骨标本媲美。除颞骨模型外，目前还通过3DP制作了仿真度极高的中耳、内耳[32]、鼻窦[16]等部位的教学模型。

在影像学技术的支持下，3DP可以制作高度仿真的器官模型，对耳鼻咽喉科的临床教学而言，不仅可以更加充分展示微小结构，帮助学生对相关功能的理解，而且可以为学生提供更接近于临床的操作机会。使用这类教具辅助教学，能有效提高学生的学习兴趣及对耳、鼻、咽喉解剖关系的理解，提高的操作水平。

4 展望

3DP在耳鼻咽喉科的广泛应用，为学科发展指明了全新的发展方向，是该技术在医学领域应用的典型代表之一。除本文提及的应用领域外，3DP在仿生学[33]及组织工程学[34]的应用价值同样值得关注。例如，利用Bio-3DP，有望以源自患者本体的细胞作为打印材料制作人工器官（如仿生耳廓[35]等），理想情况下，这类器官将具有自体器官的全部功能，且植入后不会发生排异反应，这将是医学领域的革命性进步，并彻底解决目前外源器官移植所面对的器官来源问题，结合干细胞技术，未来通过Bio-3DP进行结合生物材料的人工耳蜗植入或能解决目前部分耳蜗畸形患者配戴人工耳蜗效果不佳的困境；另外,有研究者通过Bio-3DP制造微型肝脏进行体外药物试验并对生物代谢进行探索[36]，这提示我们是否可以利用Bio-3DP对内耳的结构及微环境进行体外培养，从而进一步研究内耳疾病的发生机理、免疫应答及对药物的筛选；目前已有学者利用来源于患者的癌细胞、成纤维细胞、内皮细胞，通过Bio-3DP构建了肿瘤微环境，并证实与体内肿瘤的微环境十分相似，通过该技术或可对耳鼻咽喉常见肿瘤的研究与诊治提供新的研究途径[37]。3DP虽然可以实现精确的结构构建，却对刺激的响应不强，为解决这一问题，Bio-4DP也有了长足的发展，该技术相较3DP能够增强组织和器官的结构稳定性，并对刺激的反应增强[38]。无论是3DP或是4DP，要实现其临床应用仍面临着诸多问题，但随着技术的不断进步，其发展必将为耳鼻咽喉科学的进步提供源源不断的助力。