发热伴血小板减少综合征流行现状及诊疗新进展

彭真 尚佳

发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种急性发热性疾病，SFTS病毒(SFTSV)通过蜱叮咬传播给人类，主要是由长角血蜱、龟甲钝齿螨、日本硬蜱和微裂头蜱叮咬，也有人际传播的报告。自中国首次报告了1例SFTS患者以来，患者数量也在不断增加。除了与SFTSV相关的健康问题不断增加这一事实外，人类SFTS的发病机制尚未完全明确，目前仍没有针对该病毒的治疗方法。保护自己不受感染的最简单方法是避免被蜱虫叮咬。因此，该疾病已经演变成为包括中国在内的世界各国人类的严重健康问题。为了控制疾病传播，我们仍需要不断更新对SFTS的认知，控制传染源、切断传播途径、保护易感人群，并重点加快疫苗和新药的研发。

一、流行病学

早在2004年夏天，山东潍坊有医院发现一些发热患者很特别，其出现高热，血液系统严重损伤，消化道症状明显，甚至进入恢复期仍有严重食欲不振、恶心、呕吐等表现，当时医院组织了上级专家会诊，但仍无法诊断，只能以“无形体病”进行治疗。2009年3月下旬至7月中旬，湖北省和河南省农村地区报告了1种临床症状为发热、血小板减少、胃肠道症状、白细胞减少、首发病死率高达30%的新型传染病。2009年6月，开展了一项调查，以明确该疾病是由嗜吞噬细胞无形体或是其他病原体引起的。尽管临床症状被认为与人类无形体病相似，但在大多数患者的血液样本中均未检测到细菌DNA或针对这种细菌的抗体。相反，从患者血液中分离出了一种新型病毒。2010年4月，国家疾病控制中心(CDC)在对无形体阴性的病例标本中检测到新型布尼亚病毒。2010年8月，CDC专家在SFTS患者的血清中分离到病毒，最终确定为新型布尼亚病毒并于2012年在新英格兰医学杂志上向全球报告了这类新型传染病[1]。该文从流行病学、临床和实验室检查结果以及包括病毒分离、病毒RNA检测、分子和血清学分析在内的若干证据，将这类疾病称作SFTS，是由一种新发现的布尼亚病毒引起。

基于上述工作，中华人民共和国卫生部颁布了《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》[2]，用于指导各级医疗机构开展SFTS的诊断和治疗，及时报告病例并做好个人防护工作，指导各级疾病预防控制机构开展流行病学调查、实验室检测和疫情控制工作及做好预防该病的公众健康教育工作。

目前韩国[3]、日本[4]均有SFTS病例记录。东亚国家SFTS患者数量每年均增加；不过大部分病例仍在中国，主要分布在河南、山东、安徽、湖北、辽宁、浙江和江苏省，这7个省份涵盖了中国99.3%的报告病例。其中河南省病例报告数量居首位(46.4%,4 132/8 899)，其次为山东省(44.8%,3 990/8 899)、安徽省(25.6%,2 274/8 899)和湖北省(20.9%,1 856/8 899)，大多数病例来自山区或丘陵地区，有明显地域特点。河南省97.6%(2 714/2 781)的报告病例来自信阳市,而信阳市88.9%(2 414/2 714)的报告病例来自于本市的光山县、商城县、浉河区、平桥区和新县。山东省86.3%(2 731/3 164)的病例集中在烟台(24.9%，679/2731)、威海(16.3%,446/2 731)、泰安(12.5%,340/2 731)、济南(11.1%,303/2 731)、潍坊(8.8%,239/2 731)、临沂(7.5%,206/2 731)、青岛(5.3%,145/2 731)[5]。韩国[6]和日本[7]的回顾性研究也发现大部分病例在发病前去过丘陵和林地，丘陵地区是主要的疾病流行地区。

在2011～2012年期间，中国报告了大约2 047例SFTS病例，包括来自中国东部和中部地区206个县市的129例死亡病例，死亡率约10%[8]；2012年韩国也发现了死亡病例[3]；2013年4月，日本也报告了11例SFTS病例，其中7例死亡[9]。由于缺乏有效的治疗方法，目前患者主要采用保守治疗策略。因此，该病的死亡率仍然很高[6,10]。

二、发病机制

引起SFTS的病毒SFTSV为单股负链RNA，在遗传学上属于白蛉病毒属，该组病毒没有非结构蛋白(NSs)，蜱是其常见的节肢动物载体[11]。SFTSV颗粒直径为80～120 nm，有L、M和S基因组片段。L段编码依赖于病毒RNA的RNA聚合酶(RdRp)的2 084个氨基酸，触发病毒RNA的复制和转录。M段编码糖蛋白Gn和Gc前体的1 073个氨基酸，这些糖蛋白负责病毒颗粒的形成，使其附着在靶细胞上。最后，S段通过双义转录方式编码核衣壳蛋白(N)和NSs。

SFTSV的致病机制尚不清楚，炎症细胞因子在病毒性疾病的发病机制中发挥重要作用[12-13]。根据布尼亚病毒的致病性推测，SFTSV阻止了宿主的免疫应答，通过扰乱患者的健康状况抑制免疫功能，有利于继发感染的增加，表现为病毒的剧烈复制和多器官衰竭。免疫调节功能是由自然杀伤细胞通过产生各种细胞因子来实现的，自然杀伤细胞数量主要在SFTSV急性期和严重感染期增加[14]。

不平衡的细胞因子有3种不同的模式[12]。首先，白细胞介素(IL)-1RA、IL-6、IL-10、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1在严重SFTS患者中较为丰富，严重SFTS患者和恢复期幸存者中IL-1β、IL-8和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β水平升高。这些细胞因子水平的变化与血清中病毒载量有关，在SFTS发病中起重要作用。此外，细胞因子与临床特征有关。如MCP-1可引起进行性肾衰竭、肝脏炎症和纤维化[15-16];IL-8参与进行性肾衰竭，增加血管通透性[17]。此外，SFTS出血热症状是由肿瘤坏死因子(TNF)-α引起的，TNF-α导致血管舒张，内皮细胞通透性增加[18]。血小板减少症是由脾脏巨噬细胞吞噬SFTSV附着的血小板，这种脾脏清除结合病毒的血小板在SFTS患者血小板减少症的发病中具有重要作用。SFTSV在体内各种类型的细胞中复制。其中，受感染的单核细胞避免凋亡，几乎保持完整，因此，SFTSV可以通过他们从淋巴引流进入血液循环，引起病毒血症。

三、临床表现

SFTS的潜伏期为5～14天，受病毒载量或感染门户的影响[19]。蜱虫咬痕通常不会出现焦痂(和恙虫病鉴别)，多数患者有发热、胃肠道表现(如恶心、呕吐、腹痛、腹泻)和神经系统症状(如精神状态改变)。大多数SFTS患者的实验室检查结果为血小板减少(大部分30～60×109/L，重症患者更低)和白细胞减少(1～3×109/L)，伴ALT、AST和碱性磷酸酶(ALP)水平升高和急性肾损伤。此外，乳酸脱氢酶(LDH)和铁蛋白水平也升高，活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，蛋白尿伴或不伴血尿。胸部X线片检查结果可以表现为心脏肿大，伴或不伴心包积液和伴毛玻璃影的斑片状实变，这有助于SFTS与恙虫病的早期鉴别，后者在胸部X线片上以间质性肺炎为特征。

严重SFTS患者多在发病2周内死于多器官功能衰竭(MOF)，包括发病第2周发生急性肾损伤、心肌炎、心律失常和脑膜脑炎[20]。从发病到死亡的平均时间为9天[21]。大部分文献报道SFTS的病死率为6%～21%。不良预后因素包括高龄、精神状态改变、血清LDH和AST水平升高、APTT延长、血清病毒RNA载量高[22]。其中，有报道称病毒RNA载量与细胞因子、LDH、AST、血尿素氮(BUN)水平相似，可为SFTS患者的治疗方案或预后提供相关信息[23]。SFTS患者继发细菌或真菌感染也有报道，如观察到白细胞增多，应考虑继发感染的可能性。Bae等[24]报道36%(16/45)的SFTS患者入住重症监护病房(ICU)，56%患者在中位时间8天内出现侵袭性肺曲霉病(IPA)。此外，伴有IPA的SFTS患者死亡率高于无IPA患者[25]。

四、诊断及鉴别诊断

SFTS是一种隐匿性较强的疾病，传染病相关专业的临床医生对该病的诊断率较高，有时需要进行多项检查来与出血热、肾综合征、登革热、血小板减少症、伤寒、钩端螺旋体病及人无形体病相鉴别。若患者在流行地区(如中国中东部、韩国农村地区和日本南部)有蜱叮咬史，则应怀疑该病。

SFTSV感染的早期诊断对患者生存至关重要。SFTS的临床表现如发热、血小板计数低和白细胞计数低是非特异性的，其他蜱传疾病如恙虫病和无形体病也会引发类似症状[20,26]。因此，明确诊断需要借助实验室检查。

SFTSV感染性疾病的详细确诊需要从患者各种样本中分离出SFTSV，以及从患者的血液或血清中检测SFTSV的RNA或抗体。病毒的分离是SFTSV感染的充分证据，但用于实验室诊断的病毒分离目前很难应用于临床，因为该操作需在生物安全级别3级(BSL 3)的实验室进行，大约需2～5天，一般科研用途较多。

目前，针对SFTSV的快速检测已经开发出逆转录-交叉引物恒温扩增技术(RTCPA)结合垂直流可视化检测的快速检测方法，该方法简便、不需要仪器，适用于即时检测[27]。

逆转录实时荧光定量聚合酶链式反应(RT real-time PCR)检测患者发病第1周血清中的病毒RNA是一种高度敏感和特异地诊断SFTS的实验室诊断工具[28]。由于SFTSV患者之间存在相当大的遗传差异，Huang等[29]开发符合中国人的SFTSV核苷酸序列的逆转录-环介导等温扩增(RT-LAMP)技术，以99%的敏感度和100%的特异度快速鉴别新的布尼亚病毒。

间接免疫荧光技术(IFA)或酶联免疫吸附试验(ELISA)可在发病7天后检测血清中病毒特异性免疫球蛋白(Ig)M和IgG，不适用于早期诊断，IgM抗体阳性、IgG抗体的血清转化或恢复期滴度较急性期至少增加4倍可诊断为新发感染[30]。

五、治疗

1.抗病毒治疗

尽管需要进一步的研究来开发SFTS的特异性治疗方法，但这一领域已经取得了相当大的研究进展。抗病毒药物(包括利巴韦林、Favipiravir、六氯苯、钙通道阻滞剂、2-氟-2-脱氧胞苷、咖啡酸、阿莫地喹和干扰素等)对SFTSV的抑制效力均有文献报道。

(1)利巴韦林：该药疗效有一定争议，且有致贫血这个血液系统的不良反应，并不常规推荐，一般在联合治疗方案中使用。Li等[31]对2011年4月～2017年10月诊断为SFTS的2 096例患者进行了一项前瞻性观察研究，发现低病毒载量(<1×106copies/ml)患者接受利巴韦林治疗时，病死率从6.25%下降至1.16%。然而在使用利巴韦林治疗的病毒载量>1×106copies/ml的患者中，没有观察到相同的效果。因此，作者建议应尽快使用利巴韦林来对抗SFTSV感染。

(2)Favipiravir：Favipiravir(T-705)是日本开发的一种吡嗪衍生物和抗病毒药物，具有广泛的抗病毒效果，最近的几项动物实验和体外细胞实验均报道了favipiravir对SFTS的抗病毒作用[32]。2021年的一项非随机的、非受控的、单臂的研究报道了favipiravir在人体实验中的有效性和安全性[33]，不过还需要进一步的随机临床试验证实。

(3)钙离子拮抗剂(CCBs)：该药是临床常用降压药，在近几年被发现有抗病毒作用，回顾性临床资料显示CCBs在体外和体内均对SFTSV的复制有显著作用[34]。该研究的体外试验发现，盐酸贝尼地平或硝苯地平可通过降低病毒诱导的Ca2+内流抑制SFTSV复制。进一步在C57BL/6小鼠和人源化小鼠模型中分析这两种钙离子拮抗剂的抗病毒作用，发现其对人源化小鼠模型具有降低病毒载量、增加血小板计数、降低病死率的治疗效果。后期可考虑以前瞻性的方式评估CCBs在SFTS中的抗病毒疗效。对于临床使用，需仔细考虑对患者的风险收益价值，因为过量使用CCBs发生不良反应的风险较高，如水肿、肝损害和死亡。用于小鼠体内研究的剂量(100 mg·kg-1·d-1)远远高于一般用于人类的剂量(0.2～1.5 mg·kg-1·d-1)。尽管如此，这些研究结果均表明CCBs对SFTS患者有潜在的治疗效果。

2.免疫治疗

(1)糖皮质激素：严重的SFTS可导致病情迅速恶化，患者易死于MOF、大出血和败血性休克。这个致病过程的关键是细胞因子风暴。考虑到SFTS的发病机制，临床医生认为类固醇是抑制严重SFTS患者免疫系统的一种治疗选择。Kim等[35]报道了韩国2例类固醇联合静脉注射免疫球蛋白(IVIG)成功治疗SFTS的病例。Nakamura等[36]报道了日本3例SFTS合并脑病患者使用类固醇治疗有效。糖皮质激素治疗可能会增加患者继发感染的机会，尤其是真菌感染，因为SFTS患者本身就可能继发真菌感染，且有证据证实，继发真菌感染的SFTS患者病情较重，死亡率高。基于这种情况，我们并不推荐糖皮质激素作为SFTS的常规治疗药物，尤其是症状出现后5天内以及病情轻的患者[37]。

(2)IVIG：IVIG通过触发补体激活、病毒中和、抗体依赖性细胞毒性和调理作用，在各种病毒性疾病的治疗中发挥重要作用。基于SFTS发病机制中免疫抑制及炎症因子紊乱机制，我们认为IVIG有助于减少SFTS患者病毒载量，抑制SFTSV传播，并有效抑制细胞因子风暴。但目前仅有少量在严重SFTS患者中应用IVIG成功的病例报道，IVIG在SFTS患者中的作用机制尚未完全明确，还需要临床数据进一步证实。

(3)血浆置换：基于SFTS细胞因子风暴的发病机制，血浆置换可能是去除细胞因子的一种可能的拯救疗法。韩国学者对这种疗法研究较多，他们发表了多篇病例报道来说明该疗法的有效性，在重症新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)中我们也有采用血浆置换及血液滤过治疗的病例报道[38]，该病例报道也是基于新冠肺炎发病中炎症因子风暴的参与，且取得了较好的疗效。但血浆置换作为一种标准疗法在SFTS治疗中被采用还有待临床试验证实其有效性及安全性，也需要明确SFTS患者需要血浆置换治疗的指征。

(4)新型治疗方法：单克隆抗体作为一种新型治疗方法，被认为有希望用于SFTS的治疗。但目前对该药物的研究仅在体外动物和细胞实验中开展，若想在临床应用，可能还需要很长一段时间。

综上所述，在过去十几年里，各国对SFTSV进行了识别和诊断，掌握其所致疾病的一些流行病学特征，如该病多发生在东亚国家，且病例数量逐年增加，但其他进展不多。目前，控制SFTSV的主要途径是阻止病毒传播及保护易感人群免受蜱叮咬，避免直接接触感染，疫苗和药物等新疗法是未来研究的主要领域。