沙库巴曲缬沙坦用于Ⅱ型心肾综合征治疗的研究进展△

李建超，吴海波，邵 凯，刘惠良，杜荣品

（1.河北北方学院研究生学院，张家口 075000；2.河北省人民医院心血管内六科，石家庄 050000）

提要：心肾综合征共分为5 型，以Ⅱ型心肾综合征最为常见。沙库巴曲缬沙坦属于钠盐复合物，由沙库巴曲和缬沙坦以1：1 的比例构成，是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI），其可同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和脑啡肽酶（enkephalinase，NEP），延缓脑啡肽的降解，脑啡肽中的利钠肽在心力衰竭中具有重要作用。因此，通过抑制脑啡肽降解提高体内利钠肽浓度，可能成为治疗Ⅱ型心肾综合征的新靶点。本文着重介绍ARNI 用于Ⅱ型心肾综合征治疗的最新进展，以期为广大临床医生提供参考。

心脏与肾脏是人体的重要器官，一旦发生Ⅱ型心肾综合征，在心、肾之间强烈相互作用的影响下，患者的心功能以及肾功能将在短时间内迅速恶化，加速心力衰竭（心衰）以及肾功能衰竭（肾衰）的进展，使本病的治疗更加困难。Ⅱ型心肾综合征的治疗主要包括药物、超滤、血液透析等综合治疗［1］。本文主要综述血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）用于Ⅱ型心肾综合征治疗的最新进展。

1 Ⅱ型心肾综合征

1.1 定 义

心肾综合征是指当发生心衰或肾衰时，二者相互加重导致心肾功能急剧恶化的临床综合征［1］。心肾综合征共有5 型［2］，Ⅱ型心肾综合征［3-4］是由慢性心衰导致的慢性肾衰，即慢性心-肾综合征。

1.2 流行病学特征

近年来我国居民心衰的发病率呈现出逐年上升的趋势［5］，相关研究表明约半数慢性心衰患者同时合并有慢性肾衰［6-7］。由于Ⅱ型心肾综合征患者同时存在慢性心衰和慢性肾衰，机体长期受到心衰以及肾衰的两重打击，使得机体防御功能减低，易引发其他相应的并发症，不仅为本病的治疗带来困难，而且给我国的医疗体系和患者的生活质量带来沉重的负担。由于心肾综合征的研究起步较晚，目前尚无针对Ⅱ型心肾综合征治疗的有效药物，加之Ⅱ型心肾综合征较其他亚型发病率高，因此本病与其他亚型相比预后较差，患者的社会经济负担较重［8］。

1.3 病理生理机制

Ⅱ型心肾综合征以神经体液因子激活为主要表现，随着心衰的不断进展，心脏射血分数（ejection fraction，EF）逐渐降低，为保证心、脑的灌注，分流肾脏的血液就会减少，肾脏灌注压降低刺激交感神经系统分泌肾素，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）保钠保水加重心衰［9］。RAAS 被激活后，还可促进炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放，上述物质具有促进细胞增殖和纤维化的功能，由此导致心室肥厚和血管内皮损伤，进一步加重心肾功能不全［10］。RAAS 还可激活蛋白质C 通路使体内蓄积大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），加之慢性心衰所致的一氧化氮生物利用度减低，导致一氧化氮/ROS 失衡，加重肾脏损伤，使得肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，加重水钠潴留，造成心肌重构，加速心衰进展，导致Ⅱ型心肾综合征患者心肾功能不断恶化［11］。

1.4 既往治疗的局限性

Ⅱ型心肾综合征患者因心衰与肾衰之间相互影响，使得患者病情不断恶化，给临床诊治带来困难。在Ⅱ型心肾综合征治疗上，传统药物因其局限性而未能取得良好效果，例如：应用利尿药减轻体液潴留，使用利尿药后虽然患者的心衰症状有所缓解，但是短期或者长期病死率及再住院率并没有得到改善，并且长期应用利尿药易导致电解质紊乱［12］；托伐普坦虽然能够降低患者的容量负荷，改善心功能，并且不增加不良事件的发生，但不能减少住院次数、降低病死率；正性肌力药物能够强心、增加心排血量，提高脏器血液灌注，但对长期预后无改善［13］；超滤治疗用于利尿药抵抗者且价格昂贵［14］。因此，应用传统药物治疗Ⅱ型心肾综合征并未取得良好的临床效果。

1.5 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂与ARNI 对Ⅱ型心肾综合征患者心肾保护作用的差异

ARNI 包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断药（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB），通过拮抗血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）阻止RASS 的激活发挥作用，此外ACEI 能够延缓缓激肽降解，提高体内利钠肽浓度改善心衰症状，应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）治疗慢性心衰已经得到了广大学者的认可。ACEI 类药物通过扩张肾脏出球小动脉增加其血流灌注，使得肾小球滤过压降低、尿蛋白排出减少、减少肾小球损伤，从而发挥保护肾功能的作用。ACEI 在扩张出球小动脉增加血流灌注的同时，可能会导致一过性的eGFR 降低，导致急性肾损伤（AKI）的发生，加重Ⅱ型心肾综合征患者的肾功能损伤导致病情恶化［15］。而一项国外的研究表明，肾素-血管紧张素系统抑制剂只会使部分患者出现急性肾损伤，患者的基础疾病、年龄、性别才是导致急性肾损伤发生的主要因素，并且对于Ⅱ型心肾综合征患者并没有直接的证据表明肾素-血管紧张素系统抑制剂会增加急性肾损伤的风险［16］。因此，对于Ⅱ型心肾综合征患者而言，关于ACEI/ARB 的安全性及有效性仍有待于进一步深入研究。

ARNI 能够同时抑制RAAS 并改善利钠肽系统的活性，在心脏保护方面，其通过抑制心肌肥大和心肌细胞间质纤维化的进展，发挥抑制心室重构、改善心功能和远期预后的作用；在肾脏保护方面，ARNI 通过下调转化生长因子（TGF）-β/Smad 信号通路，修复肾小管损伤，增加肾脏的血流灌注，抑制肾小球硬化和肾小管间质纤维化的发生、发展进程，改善患者的肾功能［17］。研究指出，ARNI 除可降低尿蛋白/肌酐比值（UACR）外，其对于肾功能的影响小于ARB 类药物，可以为肾脏带来更佳的保护作用，ARNI在保护肾功能方面优于传统的肾素-血管紧张素系统抑制剂［18］。

2 ARNI 治疗Ⅱ型心肾综合征的作用机制

ARNI 作为一种钠盐复合物，能够同时抑制RAAS 系统和脑啡肽酶（enkephalinase，NEP）系统［19-20］，由沙库巴曲和缬沙坦按照1：1 的比例结合而成［21-22］。其中的沙库巴曲本身是无生物活性的前体，经肝脏代谢后转化为有生物活性的LBQ-657［23］，LBQ-657 能够抑制利钠肽的降解进程，进一步提高体内B 型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的浓度［24］，从而强化利钠、利尿程度。此外LBQ-657还能够促进血管舒张、抑制心肌肥厚、抑制肾素和醛固酮分泌、减轻心脏压力和容量负荷，从而有效保护Ⅱ型心肾综合征患者的心功能。如上所述，LBQ-657 能够增强NEP 所降解的肽类的活性，其中既包括有益于心衰改善的BNP还包括导致心衰加重的AngⅡ、缓激肽等。ARNI 中的缬沙坦则可以抑制使心衰恶化的肽类水平的增加，缬沙坦的主要作用位点为RAAS，通过选择性作用于AngⅡ的Ⅰ型受体（AT1）［25］，抑制AngⅡ和醛固酮（ALD）的释放，减轻心衰症状［26］。ARNI 不仅能够降低心室肌细胞的室壁压力，提高心肌血液灌注，改善心肌缺血缺氧，而且还可以增加细胞内鸟苷酸（guanylic acid，GMP）的浓度，GMP 可以抑制体内C 型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）的降解，通过发挥CNP 扩张冠状动脉增加灌注的作用，为Ⅱ型心肾综合征患者带来心血管方面的受益。最新动物实验研究结果显示，ARNI 可以明显减缓实验动物血清肌酐浓度的升高，降低尿蛋白浓度，延缓eGFR 的下降，使肾功能趋于正常［27-28］。此外，研究表明，BNP 系统可以抑制钠离子在肾脏的重吸收，通过调节球-管反馈从而促进尿钠排泄并增加尿量，这可能是ARNI 减缓GFR 降低的机制之一［29］。动物实验的病理结果显示，ARNI 不仅能够有效减轻肾损伤大鼠肾脏的病理损害程度，并且可以显著改善实验动物肾脏的氧化应激以及炎症反应，延缓肾脏纤维化的进程，最终改善肾小管间质疾病和肾小球硬化，从而显著改善肾小球和肾间质的病变情况，保护肾功能。

3 沙库巴曲缬沙坦用于Ⅱ型心肾综合征治疗的疗效

最初关于沙库巴曲缬沙坦的研究主要集中在心衰的治疗方向，Solomon 等［30］在2012 年发表的一篇文章中进行了一项PARAMOUNT 研究，该研究纳入纽约心脏协会心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、EF≥45%且N 末端脑钠肽前体≥400 pg/mL的心衰患者，将其随机分为ARNI 组（140 例）和缬沙坦组（152 例），应用两种药物分别治疗36 周，主要观察终点是N 末端脑钠肽前体的浓度变化情况。研究发现，与缬沙坦组相比，使用ARNI 治疗的患者与治疗前相比，N 末端脑钠肽前体浓度在12 周时显著降低［ARNI 组：基线为783 pg/mL（95%CI：760～914）；12周时为605 pg/mL（95%CI：512～714）。缬沙坦组：基线为862 pg/mL（95%CI：733～1012）；12 周时为835（95%CI：710～981）。比率：ARNI/缬沙坦为0.77（95%CI：0.64～0.92，P=0.005）］。该研究认为ARNI 相对于缬沙坦，可以在治疗12 周时更大限度上降低N 末端脑钠肽前体浓度，为心衰患者带来更多获益。2013 年在Voors 等［31］的研究中这一观点也得到了证实。此后的相关研究表明ARNI可以降低心衰患者的N 末端脑钠肽前体浓度，抑制心室重构、水钠潴留，改善远期预后，为心衰患者带来更多获益。随着近年来ARNI 用于心衰治疗的研究不断展开，并且ARNI 用于心衰治疗也取得了良好效果，逐渐出现关于ARNI 用于Ⅱ心肾综合征治疗的相关研究。

ARNI 对Ⅱ型心肾综合征患者肾功能的影响：Kevin Damman 等［32］进行了一项关于ARNI 在改善Ⅱ型心肾综合征患者肾功能方面的研究，该研究共入组了8 399 例Ⅱ型心肾综合征的患者，随机分为ARNI 组和依那普利组，根据治疗前后患者的GFR 和尿中白蛋白与肌酐比值（UACR）评估ARNI 对患者肾功能的影响。研究结果指出：接受ARNI治疗的患者GFR较治疗前下降了7.8 mL·min-1·1.73 m-2（95%CI：9.6～6.0），接受依那普利治疗的患者GFR 较治疗前下降了10.2 mL·min-1·1.73 m-2（95%CI：12.1～8.3）。该研究表明，ARNI 与依那普利相比较，可以减缓GFR 下降速度，但是与此同时沙库巴曲缬沙坦会导致患者的尿中白蛋白与肌酐比值升高，尤其在治疗后1 个月、8 个月时最明显［32］。此项研究因特定的纳入与排出标准的原因，导致入组患者的代表性欠佳，另外该研究只测定了部分患者的尿中白蛋白与肌酐比值，并且这部分患者并未继续随访肾功能转归，这使得我们无法得知沙库巴曲缬沙坦对于Ⅱ型心肾综合征患者肾功能的远期预后的影响。

ARNI 对于Ⅱ型心肾综合征患者心功能的影响：有研究指出，对于Ⅱ型心肾综合征患者，应用ARNI 治疗可有效改善患者的左心室EF，降低左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径以及血清胱抑素-C 浓度；沙库巴曲缬沙坦能够明显改善水、钠潴留，抑制心室重构［37］，且在一定时间内对肾功能有保护作用［33-38］。HARP-Ⅲ期临床试验入组了慢性肾脏病患者（无论是否存在蛋白尿）并使用ARNI 进行治疗［39］，该试验正在进行中。同时，杜小琴等［40］的研究认为ARNI 用于Ⅱ型心肾综合征的治疗，能够降低尿蛋白水平、抑制心室重构、改善患者神经内分泌情况，提高治疗效果、减少患者的住院次数并且改善患者的远期预后。此外，ARNI 可以提供改善患者血压和心功能等缬沙坦所不具有的额外心脏保护作用［41］。

Chang 等［42］的研究结果显示，接受ARNI 治疗的患者能够减少14%心血管病死率及心衰住院率，对于同时存在严重肾脏损害的患者，使用ARNI 后可降低28%的心血管病死率和再住院率。对于基线血压值超过100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，应用ARNI 能够降低24%心血管死亡和再住院率，而对于血压小于100 mmHg 的患者效果不明显。该研究认为Ⅱ型心肾综合征患者使用ARNI 治疗可以改善患者的预后。但是该研究未提及ARNI 降低GFR 的具体机制，日后需要进一步研究相关的具体机制。

综上所述，Ⅱ型心肾综合征患者经ARNI 治疗后，通过沙库巴曲以及缬沙坦的协同作用，同时抑制RAAS 和NEP 系统，在抑制Ang 的同时能够增强BNP 浓度升高带来的心肾保护作用。具体表现为，在心脏保护方面：改善患者的心功能，促进血流动力学及尿钠排泄稳定，减轻深静脉淤血，改善体液潴留状态，抑制心室重构；在肾脏保护方面：使GFR 逐渐回升，降低尿蛋白浓度，使得神经内分泌得到改善，使肾功能改善并逐渐趋于稳定，改善预后［43-45］。

4 小结与展望

综上，ARNI 作为全球首个获批上市使用的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由于其属于复合制剂，可以同时作用于2 个靶点发挥协同作用，因此其应用前景非常广阔。作为一种新型药物，由于目前在临床上的应用较少，沙库巴曲缬沙坦治疗Ⅱ型心肾综合征的长期疗效还需要进一步的研究。目前关于沙库巴曲缬沙坦对于心肾综合征的研究很少，国内外只有部分关于其对Ⅱ型心肾综合征的研究，日后可以进行大规模的关于沙库巴曲缬沙坦在治疗各个亚型心肾综合征的疗效、安全性以及长期预后等方面的研究。沙库巴曲缬沙坦有可能成为治疗Ⅱ型心肾综合征的新型首选药物，为临床医生的治疗提供新的选择。

利益冲突声明：所有作者均声明无利益冲突。