Hepatology|仑伐替尼通过靶向成纤维细胞生长因子受体4增敏抗PD-1治疗肝细胞癌

近期，仑伐替尼联合派姆单抗(Pembrolizumab)治疗肝细胞癌(HCC)的临床试验显示出惊人的客观缓解率(46%)。来自复旦大学附属华山医院的Yi等进行了一项研究，旨在阐明联合机制筛选最优获益的患者人群。

首先，在HCC患者中，仑伐替尼治疗的复发性肿瘤和原发肿瘤相比，表达程序性死亡配体1(PD-L1)较低，浸润调节性T淋巴细胞(Treg)较少。在接受抗PD-1治疗的C57BL/6野生型小鼠中，当联合仑伐替尼治疗时，皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。探索机制发现：一方面，成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是体外仑伐替尼下调PD-L1最关键的靶点。仑伐替尼阻断FGFR4-GSK3β促进了PD-L1的蛋白酶体途径降解，从而增强了IFNγ预处理的HCC细胞对T淋巴细胞杀伤的敏感性。另一方面，抗PD-1治疗后IL-2水平升高，但仑伐替尼治疗可以阻断FGFR4，抑制其下游信号转导和转录激活因子5磷酸化，减少Naïve T淋巴细胞向Treg分化。通过调节C57BL/6-Foxp3DTR小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平，发现高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌对联合治疗更敏感。最后，对患者队列进行分析，结果显示，虽然高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌拥有免疫耐受微环境，但在接受联合治疗时有更高的反应率。

研究表明，仑伐替尼通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化以提高抗PD-1疗效。肿瘤中FGFR4表达水平和Treg浸润水平可作为指导仑伐替尼联合抗PD-1治疗HCC的生物标志物。

摘译自YI C, CHEN L, LIN Z, et al. Lenvatinib targets FGF receptor 4 to enhance antitumor immune response of anti-programmed cell death-1 in HCC[J]. Hepatology, 2021, 74(5): 2544-2560. DOI: 10.1002/hep.31921.

(复旦大学附属华山医院普外科 陆录 报道)