膝关节骨关节炎关节内结构与疼痛的关系

梁志鹏 王伟伟 毕树雄

膝关节疼痛是膝关节骨关节炎（KOA）患者的主要症状，也是导致患者活动受限及就医的主要原因。目前，对KOA 膝关节疼痛的机制并不完全了解。KOA 被认为是涉及整个关节的疾病，包括软骨损伤、骨髓水肿、滑膜炎和骨赘形成等，这些都是疼痛的潜在来源。X 线检查在确定KOA 结构与疼痛的关系上有一定局限性。有研究表明，部分X 线诊断为KOA 的受试者可能没有膝关节疼痛[1]。近年来，有学者试图通过可视化KOA 软组织变化进程及进行分子研究解决这个问题。超声和磁共振成像（MRI）技术的成熟，为KOA 疾病诊断和寻求疼痛来源提供了新的途径和方法。本文回顾近年研究进展，对影像学检查所见的KOA 结构异常与膝关节疼痛之间的关系进行综述。

1 X 线检查

X 线检查可显示KOA 病变的骨特征，包括骨赘形成、关节间隙改变以及软骨下骨硬化等。Kellgren-Lawrence（K/L）分级仍然是使用最广泛的KOA 影像学检查量化评价方法，而疼痛评估工具主要包括西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎（WOMAC）指数评分、膝关节损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）以及疼痛视觉模拟评分（VAS）等。

与医生的主观判断相反，KOA 患者的膝关节疼痛程度与X 线检查所示的结构异常存在不一致性。Son 等[1]的研究分别纳入哈利姆老年研究（HAS）、韩国国家健康和营养调查（KNHANES)和骨关节炎倡议（OAI）3 个数据库中的504 例、10 152 例、4 796 例受试者，在K/L 分级为4 级的受试者中，分别有23.5%、31.2%和5.9%无膝关节疼痛，其中亚洲数据库中无膝关节疼痛者的比例较高。Carotti 等[2]的研究显示，WOMAC 指数的疼痛评分与K/L 分级无关。与该研究使用线性相关作为统计方法不同，Wang 等[3]针对5 个不同种族（民族）的研究显示， X 线检查所示的KOA 严重程度与频繁的膝关节疼痛之间存在很强的剂量反应关系，与K/L 分级为0 级者相比，K/L 分级为2 级和3～4 级者膝关节频繁疼痛的比值比（OR）分别 为3.0～6.8 和5.9～54.7。由 此 可 见， K/L 分 级为3～4 级的KOA 患者出现膝关节疼痛的概率更高。

Neogi 等[4]的研究表明，骨赘发生和关节间隙变窄与膝关节疼痛相关,且关节间隙狭窄与膝关节疼痛的关联度更大。而另一项纳入993 例KOA 受试者的研究则显示，疼痛程度与关节间隙狭窄无关[5]。究其原因，可能是关节间隙狭窄反映了多种病理改变，包括软骨丢失、半月板损伤和移位。

总之，KOA 的X 线检查特征在区分疼痛膝和非疼痛膝方面的能力有限。其原因可能在于X 线无法直接显示关节内的软组织病变和膝关节周围病变（如鹅足滑囊炎、髂胫束综合征等），以及疼痛为间歇性，并与患者精神状态相关，这些因素混淆和模糊了结构改变与疼痛的关系。当然，这些因素可以并存，构成引起疼痛的多层次因果关系。KOA 早期结构改变者不应轻易被认定为轻度患者，其症状可能与KOA 末期结构改变者一样严重，因此通过X 线检查来决定治疗方案时需要谨慎。

2 超声检查

以超声检查评估KOA 已被证明是一项可行技术，具有中等至良好的有效性和可靠性。超声检查能很好地显示关节积液和滑膜炎，且不需要造影剂。一项基于超声检查的研究共纳入3 755 名参与者，结果显示滑膜肥厚（滑膜厚度≥4 mm）和积液（积液深度≥4 mm）的患病率分别为18.1%和46.6%，且男性高于女性，并随着年龄增长而增加。滑膜肥厚(调整后OR2.39，95%CI2.00～2.86）和积液(调整后OR1.58，95%CI1.39～1.80）与膝关节疼痛及严重程度密切相关[6]。Chan 等[7]的研究纳入193 例KOA 患者，通过超声检查和WOMAC指数评分对膝关节进行评估，结果显示KOA 患者关节积液程度与行走和攀爬时的疼痛呈正相关，髌上囊滑膜炎存在与坐时的疼痛相关。因此，关节积液更多地与负重时疼痛相关，而非静息时疼痛，这可能由于关节积液影响了KOA 患者负重活动期间的力学和肌肉活动所致，而滑膜炎更可能为静息痛的原因。

Chan 等[7]的研究还显示，行走时膝关节疼痛与外侧半月板移位相关，而爬楼梯时膝关节疼痛与内、外侧半月板移位均相关。Ishii 等[8]的研究也显示半月板移位与疼痛相关，他们将28 例早期KOA 患者（K/L 分级≤2 级）分为内侧半月板严重移位组（移位≥3 mm）和轻度移位组（移位＜3 mm），结果显示严重移位组疼痛评分显著低于轻度移位组，严重移位组骨髓水肿发生率(69%)显著高于轻度移位组(7%)。由此可见，负重状态下内侧半月板移位越严重，膝关节疼痛越剧烈，且半月板移位与骨髓水肿相关，从而增加了KOA 恶化的风险。

3 MRI 检查

MRI 检查能够更加全面地评估KOA，有利于分析关节结构与疼痛的关系。X 线检查正常（K/L 为0 级）且无膝关节症状的受试者，也可能在MRI 检查中表现出结构变化。研究报道，在有KOA 发生危险因素的340 例受试者中，最常见的MRI 图像特征为关节软骨损伤 (82%)，其次为骨髓水肿(60%)、骨赘形成(45%)、半月板移位(32%)和滑膜炎(29%)[9]。这些结构改变在早期KOA 发生和进展中起重要作用。目前，已经设计了一些半定量评分如全膝关节核磁共振成像评分（WORMS）、MRI 成像膝关节骨关节炎评分（MOAKS）、波士顿利兹骨关节炎膝关节评分（BLOKS）等来准确和客观地评估膝关节MRI 检查结果。

3.1 软骨损失

关节软骨进行性分解是KOA 的特征之一。MRI 检查可评估软骨的体积、厚度和损伤面积。Magnusson 等[10]进行一项为期6 年的研究，纳入294 例参与者（双膝K/L 均为0 级），使用线性混合模型研究MRI 图像特征，发现软骨面积损失和软骨厚度损失与疼痛变化相关。与此不同，Ota 等[11]的研究纳入359 例早期KOA 女性受试者（K/L 分级＜2 级），使用WORMS 评分对MRI 检查结果进行评估，结果显示除上、下楼梯时的疼痛外，软骨损伤与KOOS 其他疼痛项目无关。Bacon 等[12]的研究中同样采用半定量法评估软骨损伤，结果显示软骨损失与膝关节疼痛的相关性很弱，如2 年内软骨厚度减少0.1 mm 与WOMAC 疼痛评分增加0.32 相关，而这种相关性是软骨损失导致滑膜炎间接引起的疼痛。

由于软骨不受神经支配，因此不能成为轻中度疾病疼痛的直接来源，这解释了软骨损伤与疼痛的弱相关。而骨与软骨连接处的小孔将神经和血管输入到软骨深层，可能成为疼痛来源。此外，软骨损伤能强烈诱导神经生长因子产生，神经生长因子通过影响炎症介质释放、降低感受性离子通道（受体）活性、降低感受性基因表达和局部神经元发生，在疼痛中发挥重要作用。而小鼠实验证实，抗神经生长因子单克隆抗体tanezumab 能够抑制KOA 早期疼痛[13]。微骨折是常用的手术干预方式，然而通常修复形成的是纤维软骨，而非透明软骨，其结构和组成与正常软骨的差异会进一步导致退变。抑制软骨分解相关过程和激发软骨内源性再生潜力对于保护软骨更有意义。

3.2 骨髓水肿

骨髓水肿在MRI 图像上表现为T1 加权像低信号，T2 加权像高信号，可见于KOA 的各个阶段。其组织学特征是骨髓坏死、骨小梁异常、骨髓纤维化、水肿、细胞浸润和血管增生。骨髓水肿的发生可能由于软骨缺损和软骨下骨硬化导致局部软骨下骨微骨折，积累性微骨折超过骨组织愈合能力所致。另一种学说认为，骨内压增高可导致骨内低灌注、局部缺氧及酸性产物增加，从而导致骨髓水肿。目前认为,骨髓水肿的存在是KOA 恶化的重要危险因素，有骨髓水肿者KOA 快速进展为需行全膝关节置换术治疗的可能性是无骨髓水肿者的9 倍[14]。

一项纳入150 例KOA 受试者的研究发现，90.67%的受试者存在骨髓水肿，且骨髓水肿体积与WOMAC 疼痛评分相关[15]。另一项研究显示，对KOA 伴骨髓水肿患者使用体外冲击波治疗后骨髓水肿消失或体积减小，同时疼痛症状明显减轻[16]。Aso 等[17]对这种关联进行了更深入的研究，发现内侧胫股间室的骨髓水肿程度与负重时疼痛，尤其是行走和站立时的疼痛严重程度相关，即使在调整了其他因素后仍然存在，外侧髌股关节间室的骨髓水肿也与负重疼痛，尤其是攀爬时的疼痛相关。因此，骨髓水肿与KOA 患者的膝关节疼痛症状具有相关性。

近期，Kuttapitiya 等[18]采用组织学分析和微阵列技术进行研究，发现骨髓水肿为高代谢活性区域，并且确定了调节该区域的分子和信号通路，其中涉及神经元生长发育、骨重塑、血管生成、疼痛敏感性和炎症介质，这可能解释了骨髓水肿与疼痛的强烈关联。由于骨髓水肿与KOA 临床症状和疾病进展关系密切，预防或逆转骨髓水肿是KOA 的重要干预措施。双膦酸盐、前列环素和冲击波治疗可减轻骨髓水肿，截骨矫形手术的疗效也得到学者们的认可。

3.3 滑膜炎症

滑膜炎症在KOA 中很常见，在疾病的早期阶段就存在。大部分学者采用滑膜增厚和积液来反映滑膜炎的程度。Ota 等[11]的研究显示，除夜间痛外，滑膜炎与KOOS 中其他疼痛项目均呈正相关，其中与上、下楼时疼痛最为相关。Yang 等[19]的研究显示，经对比增强MRI 检查定义的内侧半月板处滑膜厚度与疼痛存在正相关，而髌上和髌下滑膜厚度与疼痛均无相关性。Perry 等[20]使用对比增强MRI 检查有症状的KOA 的随机试验数据，并半定量测量滑膜厚度和滑膜组织体积，结果显示膝关节症状与滑膜厚度（全关节和髌下）无相关性，全关节和髌下的滑膜组织体积与膝关节疼痛呈正相关，且相对于股骨髁宽度的滑膜组织体积与疼痛的相关性更强。这可能成为新的有价值测量指标。总之，滑膜炎与KOA 患者膝关节疼痛症状具有较强相关性，而进一步的研究则尚存分歧。

滑膜炎通过产生细胞因子或炎症介质，使感觉神经敏感或激活，同时可促进软骨内血管增生及新生神经纤维分布。关节内的压力和组织缺氧可同时刺激这些新生神经纤维,即使炎症消退，疼痛依然持续存在。此外，滑膜炎还能通过增厚的滑膜和（或）渗出液对伤害感受器进行机械刺激。因此，为缓解KOA 患者症状及延缓其进展，抑制血管生成及炎症发展是有意义的。近期研究发现，滑液中的白细胞介素（IL）-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α 在KOA 早期起关键作用，并与疼痛相关，而分解代谢酶和神经肽与伤害性和神经性疼痛均无关。但目前尚无有力证据表明抗细胞因子的方法能改善骨关节炎患者的症状[21]。

3.4 韧带损伤

交叉韧带损伤可产生较大的平移剪切力如胫骨内旋增加，使软骨负荷模式改变，进而导致软骨损伤，并增加相应区域骨髓水肿发生率。一项研究纳入37 例经MRI 检查发现单侧膝前交叉韧带完全或部分撕裂的受试者，使用WOMAC 评分来评估临床症状[22]。该研究结果显示，前交叉韧带撕裂侧膝与健侧膝在膝关节疼痛、僵硬和功能方面并无显著性差异；前交叉韧带撕裂后可能继发的关节间隙狭窄、骨赘形成和软骨下骨硬化也与疼痛无相关性。这表明前交叉韧带撕裂与疼痛并无关联。

3.5 半月板损伤

半月板损伤和半月板移位在KOA 患者中很常见，MRI 检查被视为评估半月板损伤的最佳无创检查方法。近期一项基于MRI 检查的研究发现，纳入的150 例KOA 患者中65 例有半月板损伤，其中仅14 例有临床症状[15]。Kamimura 等[23]的研究显示，内侧半月板中部放射状撕裂和瓣状撕裂的患者行半月板部分切除术可减轻疼痛，其他的内侧半月板损伤形态（不包括移位）可能不引起疼痛。而Macfarlane 等[24]研究发现，在纳入研究的227 例疼痛膝关节中， 19%存在半月板根部撕裂，且与疼痛相关，而其他类型的半月板损伤则与疼痛无相关性。

半月板的红区有神经支配，该区域损伤可能引起疼痛。而半月板根部撕裂由于破坏了力学稳定性，可导致半月板移位、软骨损伤和关节间隙狭窄，进而加速KOA 的进展。内侧半月板全切除术后的峰值接触压力与根部撕裂没有差异，而根部撕裂修复后，接触压力可恢复到正常状态[25]。因此，半月板根部撕裂的修复是必要的。

与超声检查的研究结果相同，Magnusson 等[10]的研究也发现MRI 检查显示的内侧半月板移位与疼痛相关。近期Liu 等[26]的研究显示，内侧半月板移位达2.5 mm 是预测患者4 年内出现膝关节疼痛、内侧间室和胫骨软骨损伤进展的最优单阈值。

KOA 的疼痛机制中，除了疼痛的外周敏化外，还存在中枢敏化，部分KOA 患者有灼烧、麻木和电击感，反映出存在神经性疼痛。Roubille 等[27]纳入50 例膝关节疼痛（VAS≥40）的KOA 患者，使用PainDETECT 问卷评估神经性疼痛，结果显示内侧半月板移位是KOA 患者发生神经性疼痛的强危险因素之一。半月板中血管增生和神经密度增加可能导致神经性疼痛，同时这些新生神经纤维部分表达了趋化因子受体-2，这也可导致膝关节痛觉过敏[28]。另一种解释是关节囊为神经支配丰富的组织，当其被凸出的半月板机械拉伸可导致神经性疼痛。此外，神经性疼痛可能与晚期静息痛有密切关系，但还需要进一步研究。尽管目前的骨关节炎治疗指南建议，存在神经性疼痛时可使用度洛西汀靶向治疗[29]，但在临床实践中的效果尚不清楚。

3.6 骨磨损

骨磨损被认为是软骨下骨的重塑。在MRI 图像上骨磨损表现为软骨下骨扁平化或凹陷，通常与骨髓水肿和积液同时出现。即使使用MRI 检查，量化骨磨损严重度也并非易事。Ota 等[11]的研究显示，骨磨损与早期KOA 患者上、下楼梯(OR3.51，95%CI1.46～8.43)及扭转膝关节(OR3.24，95%CI1.34～7.84)时的疼痛相关，而与其他状态下的膝关节疼痛无关。近期Zhu等[30]提出一种平台磨损指数，即胫骨平台内外侧软骨下骨的厚度差值除以外侧软骨下骨的厚度，使用该指数评估的骨磨损与症状呈正相关，尤其是负重疼痛和晚期KOA 功能障碍。有关骨磨损与KOA 膝关节疼痛相关性的研究较少，还需要更多的研究来明确两者间的关系。

3.7 骨赘形成

骨赘形成是受多种生物学和力学因素共同调控的骨和软骨新生组织形成过程，其伴有血管和神经的生长。骨赘形成是KOA 病程中的代偿性反应，目的是增加病变关节的应力承载面积，缓解异常应力。但骨赘形成改变了关节原有结构，反而加重了关节畸形和破坏。骨赘形成是持续进展的，很少发生退化。

虽然X 线检查较MRI 检查能更好地显示骨赘，但一些X 线检测中未发现的早期骨赘可在MRI 检查中发现。一项研究纳入895 例平均年龄为62 岁的受试者，其中85%存在这种早期骨赘[31]。Fan等[32]的研究显示，对于有骨髓水肿或渗出性滑膜炎的患者，MRI 检查发现的骨赘与患者膝痛、关节僵硬和功能障碍评分增加相关，但在无上述病变患者中则无关。通过调节相关因子表达来抑制骨赘形成理论上是可行的。Dickkopf-1（DKK-1）蛋白通过与Wnt 相关受体结合来抑制Wnt 信号通路，进而能够抑制骨赘形成[33]。

4 结语

MRI 检查是研究KOA 患者疼痛与关节结构关系极有价值的工具。研究显示，KOA 患者疼痛多源于半月板移位、骨髓水肿和滑膜炎。新生血管形成及骨与软骨处新生神经纤维形成在疼痛机制中起重要作用。然而，尚不明确不同结构的改变是否会引起疼痛类型不同。MRI 检查加深了对KOA的了解，但尚未被广泛纳入力学研究中。随着分子生物学技术的发展，对于疼痛机制的研究已由宏观转移到细胞因子、神经机制及各种生物标志物等微观方面。