小儿中心静脉留置导管相关性血栓形成及防治研究进展

李秀梅

（中国医学科学院北京协和医院儿科，北京 100005）

现代医疗中，中心静脉血管通路已广泛用于肠外营养输注、静脉抗感染治疗、经外周静脉穿刺失败患者的治疗和静脉抗肿瘤治疗之中，在危重患者抢救治疗中发挥重要作用。中心静脉导管（CVC）在中心静脉压监测、静脉高营养和化疗药物输注、血液净化治疗等诸多方面均有重要应用价值。CVC留置操作相对较简单，留置时间较长，减少了反复静脉穿刺，保证了静脉输注效果，是重症监护室（ICU）内的有效治疗手段之一。但在导管留置过程中可引发导管相关性血栓（catheter-related Trombosis，CRT）。CRT起病隐匿，血栓脱落后可引发肢体坏疽、肺栓塞等急症，危害患者安全。儿童重症监护室收治的患儿病情危重，常使用CVC，虽可提高静脉输注质量，使体外膜肺氧合、血液净化等治疗手段具备可操作性，但CVC广泛应用也会增加深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的发生风险[1]。研究指出，CVC现已成为诱发DVT的独立危险因素[2]。CVC置入后导管所在深静脉或邻近静脉引流区域DVT的形成，即为CRT。因此，现就小儿CVC并发CRT的形成机制、影响因素及其防治措施进行综述，为有效干预小儿CVC并发CRT提供理论依据。

1 CVC概述

CVC是指中心大静脉的静脉置管，即末端位于大中心静脉的静脉导管，依据导管头端处于位置定义，而非插入位置。目前多数医疗中心所使用的CVC可以粗略分为五类：带锚定夹的隧道式导管、非隧道式导管、输液港、经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）及透析导管。可有单腔、双腔、三腔导管，末端有瓣或末端开放式。CVC可通过锁骨下静脉、颈内外静脉、头静脉、正中静脉入上腔静脉，通过股静脉或大隐静脉入下腔静脉，无论经何种途径置管，其尖端须位于上、下腔静脉或右心房。与成年人群相比，小儿外周表浅静脉细小，会给静脉输液用药及抢救治疗增加难度。CVC能有效减轻反复穿刺给患儿带来的痛苦，确保静脉管道持续通畅，给重症患儿的临床用药及紧急抢救带来便利，减轻医务人员工作量，因而在临床上应用日益广泛。但近年来随着CVC在儿童患者中的应用逐渐增多，导致以往在小儿群体中发生率极低的DVT日渐增多[3]。

2 CRT的形成机制及其影响因素

2.1 形成机制CRT是指CVC所处静脉或在导管影响下邻近静脉形成的血栓。置入导管后导管表面形成纤维蛋白鞘，其主要成分包括内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白，是一层膜状物，通常在置管24 h内发生并在2周内形成。该纤维蛋白鞘有较强的血流动力学阻滞作用，有利于血栓形成。随后可见导管管腔内凝血，至导管完全阻塞时可出现无法输入液体与回抽血液，静脉凝血形成后会部分或完全阻塞血管腔。目前认为，血流缓慢、血液高凝状态与血管壁损伤是形成静脉血栓的主要机制。①血流缓慢：有研究经过超声检查比较了PICC置管前后的血流速度，结果显示，导管置入后血管中血液流速较置入前明显下降[4]。此外，患儿受自身疾病原因影响，其置管侧肢体活动常处于静止状态，血液流速进一步下降，致组织缺血、缺氧及红细胞代偿性增加，凝血活性被激活，进而促进血栓形成。②血液高凝状态：受多种病理因素影响所致血管内皮细胞损伤，导致凝血 - 纤溶 - 抗凝系统功能失调，造成血液凝固性升高，促进DVT形成。③血管壁损伤：导管置入过程会在一定程度上破坏血管壁的完整性，留置期间机体对异物的排斥反应会引发局部血管内膜反应性炎症，活动时导管与血管壁会产生摩擦，由此出现的机械性刺激也会造成血管壁损伤。研究指出，一些患儿受血液流动、持续性CVC刺激、导管与静脉血管壁摩擦等因素影响，导致血管内膜的炎症损伤，内膜损伤后内膜胶原裸露，激活血小板，释放具有多种生物活性的物质，启动内源性凝血系统，最终出现不可逆性静脉血栓[5]。

2.2 影响因素CRT的形成与性别、年龄、疾病种类、置管体侧、置管部位、置管型号、置管侧肢体活动、预防性抗凝治疗、导管相关性感染、肠外营养、超声引导乃至置管导管的粗糙度、柔软度等多种因素有关。此外，手术、创伤、补充雌激素等也会增加CRT的发生风险。①性别、年龄：有研究认为，小儿CRT的发生与性别并无相关性[6]；另有研究认为，女性患儿CRT发生率高于男性，可能与女性雌激素水平较高有关[7]。在年龄方面，魏沄沄等[8]指出，婴儿期与青春期患儿CRT的发生率处于较高水平（即发生率呈双峰性），其中1岁以下、13~14岁患儿的CRT发生率较高；但邓桂珍等[9]研究指出，CRT发生与年龄不相关。②疾病种类：研究发现不同疾病患儿CRT的发生率也存在差异，其中急性白血病、脓毒症是CRT发生的危险因素[10]。其原因与疾病导致患者体内内环境紊乱，影响正常的造血功能，触发血栓栓塞机制，多种致感染因素导致血管内皮受到侵害等有关。③置管情况：置管部位、置管型号、导管材质等均可能与CRT发生关系密切。新生儿PICC置管上肢静脉首选贵要静脉，其次为肘正中静脉、头静脉。贵要静脉粗直、静脉瓣少，而头静脉管腔由下至上逐渐变细、分支多且静脉瓣相对较多，导管摩擦损伤易形成血栓性静脉炎。左上肢的静脉到达上腔静脉的距离比右上肢的静脉到达上腔静脉的距离长，因此通过右上肢静脉置管，其血栓发生率低于通过左上肢置管。新生儿PICC置管下肢静脉首选大隐静脉，从大隐静脉至下腔静脉全程无明显曲折，且大隐静脉粗、直、分支少，置管时不易损伤血管内壁，一次穿刺成功率高，导管异位发生率低，避免了反复穿刺对血管壁造成损伤，故经下肢大隐静脉置管血栓并发症发生率低；由于右髂总静脉几乎是垂直的，而左髂总静脉为斜行且较长，从右髂总动脉的后面穿过，有时会受到压迫，所以右下肢静脉置管其血栓并发症发生率低于通过左下肢静脉置管。导管管径不同，对血管的机械性损伤程度不同。导管管径越大，越容易摩擦血管，使血管内膜受损，引起血小板聚集，会诱发血液滞缓及血栓。张敏等[11]研究报道，使用聚乙烯、聚氯乙烯材料的导管，发生血栓的危险性要比使用聚氨酯、硅树脂材料的导管高。因此，建议选用聚氨酯、硅树脂材料的导管。④导管相关性感染：导管相关性感染与CRT形成密切相关，其原因与导管上细菌产生的凝固酶可促进血栓形成有关，且血凝块中的纤维蛋白、纤维连接蛋白等易吸附葡萄球菌，使其粘附于血栓表面，加大导管感染风险，因而导管相关性感染可能与CRT相互影响，发挥双向性作用。

3 CRT的预防

相较于治疗，加强预防对降低CRT的发生更加重要，且实施针对性预防简单、有效。当患儿存在CRT相关危险因素时需及时开展预防。目前对CRT的预防措施主要有基础预防、药物预防、物理预防、加强医护人员培训等。

3.1 基础预防重视对患儿家属开展有关CRT的宣传教育，并积极治疗原发病；长期卧床患儿需每2 h更换体位，每4 h按摩肢体，指导开展床上运动（如踝关节旋转）；合理使用镇定类、脱水类药物，定时监测血流状态；置管时选择，优先选择右上肢贵要静脉，下肢静脉首选大隐静脉，同时避免同一静脉、同一部位反复穿刺，适当减少穿刺次数。

3.2 药物预防药物预防是预防CRT的重要手段，常用药物主要有普通肝素、低分子肝素与华法林等[12]。针对出血风险较高的危重患儿，应先实施物理干预，待风险降低后给予药物预防。在预防性抗凝药物使用方面，最新专家共识指出，有必要针对静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）（CRT是VTE的一种）风险实施相应的预防措施，包括在VTE风险较高但出血风险较低时采用药物预防[13]。在低分子肝素预防用量方面，2012年美国临床药学学会（ACCP）建议不足2月患儿给予0.75 mg/(kg·次)，2次/d，2月以上患儿给予0.5 mg/(kg·次)，2次/d。对于低分子肝素过敏、存在严重凝血功能障碍、肾功能严重受损或有出血倾向的患儿则禁用低分子肝素。长期留置CVC的新生儿可持续性输注普通肝素，用量为0.5 U/(kg·h)，并以生理盐水冲洗[14]。如出现导管阻塞，可采用尿激酶或重组织型纤溶酶原剂复通，持续性阻塞则需行彩超检查以确定是否形成血栓。VEGTING等[15]对采用家庭全肠外营养（TPN）的患儿给予低分子肝素预防，结果发现其能明显降低CRT发生风险，其中预防治疗组CRT的发生率仅为6%，未实施预防治疗组CRT发生率高达33%。PARK等[16]对相关文献进行全面检索后指出，肝素能有效降低新生儿PICC相关性血栓发生风险，并有助于延长导管留置时间，证实肝素液对于预防PICC相关性血栓有显著作用。MANDEL-SHORER等[17]认为，使用小剂量（1 mg）华法林能有效预防PICC相关性血栓发生。

3.3 物理预防药物预防虽然效果较理想，但仍有增加出血的风险，且部分留置中心静脉内导管的患儿合并凝血功能障碍，因此可优先给予物理机械预防。物理预防被认为是低、中危及伴高危出血风险患者的首选方案，如高度疑似或确诊DVT时则禁用物理装置，待超声检查确认无血栓后再给予物理预防。目前常用的物理预防措施主要有梯度压力弹力袜、间歇充气加压装置、足底静脉泵等。梯度压力弹力袜通常用于创伤患儿，能减少血液淤积，促进血液回流，减轻静脉微血管因牵拉所致损伤，并能有效缓解患肢肿胀，预防DVT形成。此外，梯度压力弹力袜还可减轻DVT症状，改善预后。间歇充气加压装置可将血液从远心端泵往近心端，促进血液回流，缓解因制动所致血液瘀积，预防血小板聚集并黏附于血管内膜，采用该装置可在一定程度上影响内源性纤维蛋白溶解酶与一氧化氮合成酶活性，预防血液凝集，加快血液流动，降低血栓形成风险。足底静脉泵可采用脉冲气体冲击足底，以加快血流速度，促进淋巴与软组织内组织液回流，进而减少DVT形成。此外，采用动静脉泵还能加大下肢动脉血流量，改善患儿足部微循环状态，减轻相关炎症产物对人体外周感受器的刺激，进而减轻疼痛，降低DVT发生风险。

3.4 加强培训随着儿童CVC应用的不断增加，对CVC置管人员的要求也越来越高。为有效预防血栓形成，医院必须加强对置管人员的培训，尽可能提高一次穿刺成功率；同时按照患儿自身病情合理选择导管，并将导管送至最佳位置，选择导管时可依据导管/静脉比（C/V）。SHARP等[18]采用受试者工作曲线（ROC）分析后发现，45%为C/V最佳临界值，该比值＞45%者血栓形成风险是≤ 45%者的13倍，该研究结果为导管的置入提供了一种可视化工具，置管人员可依据静脉直径合理选择导管型号，开展前瞻性预防，进而减少CRT发生。患儿置管后返回病房，医护人员应积极评估导管状态，安排专业护理人员依据标准对新管道进行维护，以预防感染发生。做好交接班工作，发现问题后及时制定护理措施或联系专科会诊，以防CRT发生。

3.5 研发新生儿PICC相关性血栓风险识别工具PICC相关性血栓风险识别工具可用来识别高危患儿，提高护理人员的警惕性。目前Autar深静脉血栓风险评估表、Caprini风险评估模型、Wells量表等工具应用较广泛[19]。但这些量表均只成功应用于成人血栓风险的评估，因新生儿血栓危险因素和成人存在较大差异，因此并不能将其简单修改后应用于新生儿PICC血栓风险评估。但目前尚未检索到专门针对新生儿PICC血栓风险的评估工具，因此，急需构建一个预测新生儿PICC相关性血栓发生危险的评估工具，以方便护理人员根据新生儿的个体情况实施有效的干预措施。

4 CRT的治疗

目前，儿童血栓的临床诊断难度不大，但其治疗方案尚未形成共识，相关治疗措施多基于对成年患者的推断。在CRT治疗方面，通常以发现血栓后3个月内为急性治疗期，3个月后为后续治疗期，早期措施主要有抗凝、溶栓和手术等，其中新生儿与儿童DVT的治疗以抗凝为主，危及患儿生命安全或器官功能时则行溶栓治疗。抗凝治疗能抑制血栓进一步形成，在机体纤维溶解系统清除血栓中发挥协同作用，抗凝是儿童血栓形成的最主要治疗方法。GASIOR等[20]针对发生DVT的24例PICC患儿采用药物治疗（15例给予依诺肝素，5例给予肝素，2例给予组织纤维蛋白溶酶原激活剂，2例观察），结果发现，能有效溶解斑块者占54%。2012年ACCP发布的第9版指南指出，如导管失效或无需导管，则行3~5 d抗凝治疗后即可移除导管，如仍需要导管则建议维持，给予抗凝治疗3个月，使用预防剂量的维生素K拮抗剂或低分子肝素，至导管移除止；如在预防治疗过程中再发血栓，则移除导管，随访观察3个月以上[21]。

5 小结与展望

目前国内外对儿童中心静脉留置相关性血栓形成进行了较多研究，对此类患儿血栓的发生机制、流行病学、影响因素等有一定了解，这对于选择导管置入时机、类型和移除时间有重要参考价值。但目前对于如何有效预防和治疗CRT的研究仍相对不足，仍需开展大样本的前瞻性队列试验（随机对照实验）予以验证和总结，进而为防治CRT提供参考依据。