NCCN临床实践指南：前列腺癌(2022.V2)更新解读

林琦 孔家瑾 陈伟

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，根据WHO2018年的统计数据，在世界范围内，其发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第2位。在美国，前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤的首位，死亡率居男性恶性肿瘤的第2位[1]。前列腺癌发病率与年龄密切相关，随着年龄的增长，50岁以上发病率呈指数增加，70岁以上前列腺癌发病率已超过膀胱肿瘤,位居男性泌尿生殖系统肿瘤第1位[2]。前列腺癌的发病率具有显著的地域和种族差异，美国、北欧和西欧、澳大利亚和新西兰等国家是高发地区，亚洲和北非等地区相对低发[1]。亚洲前列腺癌的发病率和死亡率远低于欧美国家，但近年来呈现明显上升趋势[3-4]。中国是前列腺癌发病率及死亡率较低的国家之一，随着我国人均寿命的延长，近年来其发病率呈现持续快速增长趋势[5-6]。此外，我国前列腺癌的发病呈现显著的地域差别，长三角、珠三角地区以及港、台地区等大城市为前列腺癌高发区域，广大农村地区前列腺癌发病率较低，具有明显的城乡差异性[7-8]。2021年11月，美国国家综合癌症网络(NCCN)制订的2022年V2版《NCCN前列腺癌临床实践指南》(以下简称为《指南》)更新，与V1版《指南》相比，此次更新要点主要体现在以下几个方面：对前列腺癌初始危险分层的修改，强调多参数磁共振和分子分析在前列腺癌主动监测中的作用，强调PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR对于肿瘤分期的作用，对于mCRPC的精准诊断和免疫治疗的修改。

一、在临床上局限性疾病的初始危险分层和分期检查上做出了一定修改

首先讲V1版《指南》标题里的“影像”改为“额外评估”，同时，在各个危险分层里做出了一定的修改。

1.在极低危组分组因素里：V2版《指南》删去了cT1c。

2.在低危组分组因素里：V2版《指南》将分期修改为cT1-cT2a。

3.在具备有利条件的中危分组里：V2版《指南》将额外评估里的“骨成像、盆腔±腹部成像”的相关内容全部删去，并在修改后仅推荐有意愿主动检测的病人完善：mpMRI±再次活检±分子肿瘤分析。但是在V2版《指南》中较V1版《指南》的更新处仍然写着“推荐有意愿主动检测的病人完善：再次活检±mpMRI”。这显然是V1版《指南》较之前版本的更新内容。这或许是《指南》一年内更新多版引起的疏忽。

4.在具备不利条件的中危分组里：V2版《指南》把额外评估的内容与高危以及极高危分组相统一，均推荐完善骨和软组织成像。

5.在高危和极高危分组因素里：V2版《指南》将“cT3a或其他因素”修正入高危分组，而“cT3b-cT4”修正入极高危分组。

6.V2版《指南》也同样聚焦在近年来比较热门的PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR上。《指南》在脚注里指出，由于PSMA-PET在灵敏性和特异性上比传统影像学(CT、MR)更占优势[9-15]，PSMA-PET可以作为一线影像学诊疗工具，无需在PSMA-PET之前完善传统影像。

二、在主动检测上做出了较大的改动

更加注重多参数磁共振(mpMRI)、分子分析在局限性前列腺癌病人主动监测中的作用。

1.对于选择主动监测的极低危病人，新老指南有不同的推荐。由于Kornberg等[16]的研究证实了在多参数磁共振(mpMRI)上出现为PI-RADS 4-5分的结节会增加组织病理学进展的可能性。所以V2版《指南》更加推荐此前未完善mpMRI的病人采用mpMRI±再次活检的方式以进一步确诊，并且要求在首次活检1～2年内再次接受确定性的活检。而在V1版《指南》中则更推崇再次活检±mpMRI的方式。

2.对于选择主动监测的低危病人，V2版《指南》推荐在mpMRI±再次活检的模式上±分子肿瘤分析。并新增脚注：专家小组认识到，在低危人群中存在异质性。一些因素可能会导致重新分类的肿瘤评分升高，包括高PSA密度、大于等于3针以上的阳性结果、高基因组风险(基于组织的分子肿瘤分析)，和(或)已知的BRCA2胚系突变。在其中一些病例中，基于与病人共同的决策，可能更倾向于采用根治性前列腺切除术或前列腺放射治疗的前期治疗。

3.对于选择主动检测的具备有利因素的中危病人，V2版《指南》同样推荐在mpMRI±再次活检的模式上±分子肿瘤分析。并新增脚注：对与Gleason 4占比低、低肿瘤体积、低PSA密度和(或)低基因组风险(基于组织的分子肿瘤分析)的有利中危病人，应尤其考虑主动监测。值得关注的是，虽然对低危及具有有利因素的中危病人均推荐分子肿瘤分析。有研究表明，分子肿瘤分析不能独立预测主动监测队列病人的病理分级升阶[17]。

三、极高危及区域危险组诊疗的更新

V2版《指南》在较V1版《指南》更新内容对比处写明“在极高危病人的初始治疗里新增推荐：EBRT+ADT(2年)+阿比特龙(仅适用于极高风险)”，“区域和转移风险组”标题删除，改为区域风险组(任意T、N1、M0)。同时在区域风险组的治疗里新增：RP+PLND配合辅助治疗。然而如果再次翻阅V1版《指南》，这些更新早在V1版《指南》中已然完成。这同样是《指南》更新后并未将“更新对比”这块内容也做出相应的更新所致。故此，在翻阅指南时，我们更加推荐直接阅读指南，对《指南》所记叙的“指南更新”可抱有一定的质疑态度。

四、mCPSC方面无较大更新

五、mCRPC方面

本次《指南》在mCRPC上的更新将重点放在了精准诊断和免疫治疗上。这两者具有内在联系。

老版《指南》已经指出所有进展至mCRPC的病人都应该完善对转移部位的活检，以进一步明确组织学类型的成分是否发生改变，尤其是明确是否存在小细胞/神经内分泌前列腺癌。此外，老版《指南》建议所有mCRPC病人均需完善微卫星不稳定(MSI/dMMR)的检测以及同源重组基因突变(HRRm)的检测。在此基础上，新版《指南》新增建议所有病人完善肿瘤突变负荷(TMB)的检测。

众所周知，如存在小细胞/神经内分泌前列腺癌，需参考肺小细胞癌的诊疗方式。新版《指南》同时在mCRPC的小细胞/神经内分泌前列腺癌组一线治疗中新增了卡巴他赛+卡铂联合治疗。

在前列腺癌免疫治疗方面，帕博利珠单抗一直是先行者。KEYNOTE-199是一项多队列、开放标签Ⅱ期研究，研究对象为258例mCRPC病人，既往曾接受多西他赛和至少一种新型内分泌治疗，意在评估无论MSI状态的病人的帕博利珠单抗的有效性[18]。虽然从结果来看，队列1～3为帕博利珠单抗单药治疗组，帕博利珠单抗的ORR并不尽如人意，但是也同样惊奇地发现起效病人的维持时间可长达惊人的21.8个月。KEYNOTE-199研究的队列4和队列5针对既往接受恩扎卢胺治疗失败、并且未接受过多西他赛化疗的病人。队列4为具有可测量病灶病人，队列5为单纯骨转移病人，均接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗。结果显示，队列4的ORR为12%，队列4和5的PSA缓解率分别为16%和9%，中位rPFS为4.2个月和4.4个月，中位OS分别为17.6个月和20.8个月。与此同时，KEYNOTE-365探究了帕博利珠单抗联合PARP抑制剂/多西他赛/恩扎卢胺/阿比特龙在mCRPC后线治疗中的有效性[19]。同样的在队列C，即帕博利珠单抗联合恩扎卢胺组取得了不错的结果[20]，整体病人的PSA缓解率为21.8%；在可测量病灶中，ORR为12%，DCR为32.0%；非可测量病灶的DCR为36.4%。整组病人的rPFS为6.1个月，OS为20.4个月。另外在KEYNOTE-199的队列4、5中，探究了TMB的作用，结果显示TMB与DCR呈显著相关(P=0.03)，且与PSA应答呈正相关(P=0.08)。故新版《指南》新增，对于既往通过多西他赛和(或)新型内分泌治疗后进展的mCRPC病人，如存在MSI-H或dMMR或TMB≥10 kmut/Mb，推荐使用帕博利珠单抗作为后续全身治疗方案。虽然《指南》在讨论中并未提及为何将TMB≥10 mut/Mb新增入筛选标准，或许KEYNOTE-199的队列4、5的研究结果是其中的缘由之一。

随着对前列腺癌免疫治疗的不断探索，KEYNOTE-991甚至已经开始探究帕博利珠单抗联合恩扎卢胺在mHSPC病人中的作用，既往前列腺癌作为“冷”肿瘤的认知可能会有所改善。

六、总结

综上所述，2022年V2版《NCCN前列腺癌临床实践指南》在原V1版《指南》的基础上对临床上局限性疾病的初始危险分层做出了一定修改，更加注重mpMRI和分子分析用于局限性前列腺癌病人的主动检测，更加强调PSMA-PET在分期检查上可以作为一线影像学诊疗工具，对mCRPC的精准诊断和免疫治疗方面进行调整与补充，以进一步指导临床上更为精准、个体化的治疗方案。但是也需同时看到它存在“更新比较”相对滞后、部分更新未列举证据等缺陷，阅读时需去芜存菁。