维生素D与糖尿病周围神经病变的关系

唐枫燕 钟绍 赵波 李琳 朱文华 方玲娜 卢冰 张莉 沈莉雯 潘颖 马丹 李全民

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病微血管并发症之一，是引起无痛性足溃疡而致截肢的主要病因，可影响糖尿病患者的生活质量，甚至导致其死亡[1]。维生素D缺乏症是全世界普遍存在的公共健康问题[2]。多项研究表明，维生素D缺乏症可通过削弱胰岛β细胞的胰岛素分泌、增加胰岛素抵抗而对糖尿病的发病起重要作用[3-4]。另外有研究显示，维生素D缺乏症不仅在糖尿病发病过程中起一定作用，在糖尿病相关并发症，如DPN的发生发展过程中也起着重要作用[5]。本文对维生素D在DPN发生发展过程中作用的相关研究及机制进行介绍。

一、维生素D与维生素D受体(VDR)

维生素D是脂溶性的类固醇激素，其合成首先经由皮肤中内源性产生的7-脱氢胆固醇在紫外线作用下转化为胆钙化醇,再经肝脏的羟基化作用将胆钙化醇修饰成25-羟基维生素D3[25(OH)D3]，最后在肾脏中进一步将其羟基化为1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]，此为维生素D的活性形式。具有生物活性的维生素D与VDR结合后，进入细胞核，与类维生素AX受体(RXR)相互作用，形成异二聚体，其后与靶基因区域中的维生素D反应元件结合，进而调节基因转录[6]。VDR的显微放射自显影已确定维生素D的靶器官，尤其在脑和脊髓，具有很高的结合率，提示VDR可能参与多种神经系统疾病的发展。

二、维生素D在神经系统中的作用

维生素D作为神经类固醇，在神经系统中发挥一定作用，相关研究及机制如下：

1.神经元细胞分化：多项研究表明，维生素D可参与神经元细胞分化，涉及通路可能包括Wnt信号通路和Shh信号通路等。(1)Wnt信号通路：Wnt蛋白是富含半胱氨酸的糖基化蛋白，控制涉及神经元发育、血管生成、免疫、肿瘤发生、纤维化和干细胞扩散等多个过程。Wnt可通过促进髓磷脂基因表达参与神经系统发育，是髓鞘形成过程的积极调节者。Tawk等[7]证明在体外小鼠雪旺氏细胞中Wnt合成成分的失活可导致严重脱髓鞘和髓磷脂基因表达抑制。维生素D已显示通过多种机制可干扰Wnt/β-catenin信号传导。在H9C2心肌细胞的体外培养中，Hlaing等[8]报道维生素D可通过Wnt信号通路的负调控及Wnt11表达上调促进心脏分化。Lim等[9]发现在毛囊真皮乳头细胞中，VDR表达降低导致Wnt/β-catenin信号的表达降低，并抑制毛囊和表皮细胞增殖和分化。(2)Shh信号通路：Shh信号通路可参与中枢神经系统和周围神经系统神经元的诱导及神经干细胞增殖。Vuong等[10]在胚胎癌小鼠细胞系(P19EC)中进行的研究清楚表明Shh信号调节神经元分化和神经突生长。Teichert等[11]使用VDR缺陷型小鼠无VDR的动物在角质形成细胞中过表达Shh，这种过量表达可被1,25(OH)2D3下调。

2.抗氧化应激：已有研究显示维生素D在中枢神经系统具有抗氧化应激活性。在一项行卵巢切除术大鼠抑郁样症状的治疗研究中发现，通过维生素D补充可以调节AMP活化蛋白激酶(AMPK)/核因子κB(NF-κB)信号通路，减少促炎细胞因子[白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α]及大鼠海马中的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化酶2(COX-2)水平，表现出神经保护作用[12]。此外，有研究显示，维生素D通过抗炎和抗氧化机制对铅诱导的神经毒性有潜在保护作用[13]。尽管随着年龄的增长，氧化应激和炎症过程会加快钙的失调，但包括维生素D、雌激素和胰岛素在内的几种内源性类固醇激素可至少部分抵消此类作用[14]。

3.轴突营养：维生素D及其代谢产物在神经突完整性中也起一定作用。Sakai等[15]对VDR缺陷小鼠的坐骨神经横切面的分析结果显示，其轴突直径发生变化且神经之间的轴突发生重新分配；此外，在大鼠原代雪旺氏细胞模型中显示，维生素D能上调胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达。已知IGF-1是一种肌营养和神经营养因子，既往研究[16]显示IGF-I缺陷小鼠周围神经传导速度降低和轴突直径减小，而系统性IGF-1治疗可增强此类缺陷小鼠的神经功能。

4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)：多项研究表明，维生素D可下调肾素表达，而维生素D缺乏可激活小鼠模型中的RASS[17]。该结论已得到多项研究支持，此类研究表明在无VDR的小鼠模型中肾素的表达与血浆血管紧张素Ⅱ的产生呈正相关，可导致高血压和心脏肥大，而1,25(OH)2D3治疗后会抑制肾素的表达[18]。此外，对于1-α-羟化酶缺陷型小鼠，给予1,25(OH)2D3治疗可纠正RASS激活引起的高血压[19]。在糖尿病大鼠模型中还观察到维生素D可阻止RASS激活引起的肾脏异常[20]。因周围神经中也具有血管紧张素受体，故推测维生素D还可调节肾脏以外的如周围神经中的RASS。Bessaguet等[21]在一项最新研究中发现，坎地沙坦(一种AT1和AT2受体阻滞剂)可通过作用于RASS来缓解由树脂毒素诱发的小鼠感觉性小纤维损伤，因此可得出结论，AT2受体阻滞剂具有神经保护作用。综上所述，可间接推断维生素D作为RASS抑制剂也可具有神经保护作用。

三、维生素D与DPN的相关性

对于维生素D在DPN病理生理中的作用，除上文中提到的直接或间接研究，还有一些动物研究表明，维生素D缺乏与低水平的神经生长因子(NGF)相关，而NGF是交感神经元和感觉神经元发育及存活所必需的。另有研究表明，维生素D缺乏可导致神经元的钙稳态失调[22]，NGF的减少和钙稳态失调会增加包括高血糖在内的毒素对神经的损害。此外，维生素D受体也会调节神经元细胞的分化和功能。因此，维生素D缺乏可损伤感受器功能，加重神经损伤，并降低疼痛阈值[23]。

Zoppini等[24]为明确维生素D与DPN间关系进行回归分析，结果发现维生素D水平与DPN显示出显著且独立的关联性。Seham等[25]在一项对2型糖尿病(T2DM)患者的病例对照研究中发现，DPN患者血清25(OH)D水平低于无DPN的T2DM患者，且87.6%DPN患者患有维生素D缺乏症，而无DPN的T2DM患者其维生素D缺乏症患病率仅为45%。一项临床观察研究表明维生素D缺乏症和DPN的表现(感觉、神经功能缺损)及电生理学参数存在显著关联[26]。Alamdari等[27]报道，即使在调整了人口统计学变量、合并症并进行糖尿病治疗后，循环中较低的25(OH)D水平仍可增加T2DM患者发生大纤维神经病变的风险；该研究认为，血清中25(OH)D水平每增加1 ng/ml，神经传导障碍的发生率和严重程度分别降低2.2%和3.4%。

维生素D缺乏和功能不全与疼痛性糖尿病神经病变有关[28]，补充维生素D可以缓解糖尿病性神经痛。Basit等[29]研究显示，单次肌内注射600 000 IU维生素D可明显缓解痛性DPN患者的疼痛症状。40 000 IU /周的高剂量维生素D补充持续24周，可明显改善T2DM周围神经病变患者的临床症状，同时检测出的皮肤微循环和炎症标志物也得到改善[30]。Shehab等[31]在一项前瞻性安慰剂对照试验中发现，给于T2DM合并DPN及维生素D缺乏症患者短期口服维生素D补充剂(每周50 000 UI，连续8周)。通过神经疾病症状评分(NSS)进行评估，发现可改善其感觉过敏和灼热感，但对神经疾病残疾评分(NDS)或神经传导无影响。

另一方面，一项针对非维生素D缺乏型T2DM患者的干预性随机双盲安慰剂对照试验结果显示，在6个月内每周补充50 000 UI的维生素D并不能改善DPN[32]。因此，需要更多安慰剂对照的多中心研究来评估补充维生素D对DPN的作用。正如之前所述，研究维生素D在神经病变治疗中作用，尤其是DPN的研究数量仍然有限。

四、展望

在基础研究中，维生素D与DPN相关性的机制研究尚不完善，需进一步完善维生素D与DPN作用的可能通路、氧化应激过程、对轴突的作用等研究来明确。临床应用方面，还需与其他可改善DPN的药物进行比较甚至联用，以求明确其临床意义及最大化改善DPN对糖尿病患者的影响。未来，如维生素D能够改善DPN的假设成立，那么临床上将会增加一种治疗DPN、改善糖尿病患者生活质量、甚至减少其死亡率的手段。