《中国老年糖尿病诊疗指南》(2021年版)解读——聚焦老年1型糖尿病

邓明群 肖新华 郭立新 潘琦

老年糖尿病以2型糖尿病(T2DM)为主，少数为1型糖尿病(T1DM)。尽管中国T1DM总体发病率低，但在全球T1DM发病率均呈现增长的趋势下，我国T1DM的发病率也呈现上升趋势，这种趋势可能与环境因素有关。新近一项基于2 170万人的研究显示，我国T1DM的发病率在2007～2017年这10年间显著增加，预计未来10年T1DM新病例还将增加1.57倍[1]。随着社会经济水平和医疗水平的提高，T1DM的管理得到极大改善，T1DM患者的预期寿命也显著提高[2]。尽管我国缺乏流行病学数据，鉴于T1DM发病率的增加，以及T1DM患者寿命的延长，预期我国老年T1DM的数量势必增加。

目前中国已发表的糖尿病指南和共识中大多缺乏老年T1DM相关内容，《中国成人糖尿病防治指南(2020年版)》、《中国1型糖尿病诊治指南(2011年版)》和《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识(2018年版)》等糖尿病指南/共识中均谈及老年糖尿病或T1DM的管理，但未涉及老年T1DM的临床管理；尽管《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南(2016年版)》中针对老年T1DM提出了糖化血红蛋白(HbA1c)控制目标的意见，但对老年T1DM其他方面的管理未予指导意见。《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》(以下简称本指南)针对老年T1DM的临床管理进行了专门讨论[3]，本文旨在对本指南中老年T1DM部分进行解读，以期帮助临床医生更好地理解本指南内容，改善我国老年T1DM的临床管理水平及临床结局。

一、老年T1DM的诊断及分型

老年糖尿病是根据患者年龄进行的人为界定的概念，老年T1DM患者是指年龄≥65岁，包括65岁以前诊断和65岁及以后诊断的T1DM患者。目前糖尿病分型中应用最广泛的为1999年WHO的糖尿病分型方法，本指南采用的也是该方法。T1DM分为自身免疫性1型(又称1A型)糖尿病和特发性1型(又称1B型)糖尿病。此后被认识的成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)和暴发性1型糖尿病(FT1DM)也均被归于T1DM中。我国有研究发现，老年LADA在表型和遗传上均与年轻LADA不同，老年LADA的临床和遗传特征更类似于老年T2DM[4]。老年LADA的临床特征具有不典型性，因此导致老年糖尿病中分型诊断的难度加大，在老年糖尿病患者中，老年LADA易被误诊、漏诊。来自日本的调查显示，FT1DM的平均起病年龄较1A型糖尿病更晚，80岁的老年人也可发生FT1DM[5]。1A型糖尿病、1B型糖尿病、LADA、FT1DM均可存在于老年人中，因此，老年糖尿病患者诊断T1DM时需考虑上述任何一种T1DM亚型的可能。

二、老年T1DM的血糖控制目标及治疗方案的选择

鉴于循证医学证据的缺乏，本指南未对老年T1DM的血糖控制目标制定明确标准，建议参照老年T2DM血糖控制目标的制定原则，结合患者的年龄、预期寿命、功能状态、基础疾病以及并发症情况等确定其血糖控制目标。在老年T1DM患者出现微血管或大血管并发症之前，可考虑较为严格的血糖控制目标。而对于长病程老年T1DM，胰岛β细胞功能基本全部丧失，出现低血糖和高血糖危象的风险均较高，且更可能合并多种严重的慢性并发症和反复发生的急性并发症，故应适当放宽其血糖控制目标。《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南(2011年版)》中提供的具体控制目标可供临床医师参考：老年患者如无并发症且预期寿命长者，HbA1c目标为<7.5%；合并轻中度并发症者，HbA1c目标为<8.0%；合并严重并发症、一般情况差者，HbA1c目标为<8.5%[6]；HbA1c的控制目标与2014年美国糖尿病协会(ADA)指南中老年T1DM的血糖控制目标相符[7]。老年T1DM的自我管理过程极其依赖患者的认知能力，不同老年患者的认知功能存在较大差异，加重了T1DM疾病管理的复杂性和难度。因此，在确定老年T1DM的血糖管理目标时需考虑患者的认知功能。对于认知功能下降的老年T1DM患者，应简化胰岛素治疗方案，并放宽血糖控制目标，尽量避免低血糖事件发生。

在老年T1DM患者中，外源性胰岛素治疗通常必不可少。每日多次胰岛素注射(MDI)或持续皮下胰岛素输注(CSⅡ)两种方式是T1DM患者中模拟生理性胰岛素分泌方式主要的外源性胰岛素替代治疗方案。胰岛素注射操作要求患者具有良好的认知能力、视力及关节活动能力，因此，对于某些老年T1DM患者，胰岛素注射的操作可能存在困难。回顾性研究结果显示，对于部分老年T1DM患者，胰岛素泵的使用较为安全有效[8]。但是胰岛素泵的使用同样对老年患者的认知能力、视力及关节活动能力有要求。因此，对于老年T1DM患者，应定期评估其认知能力、视力及关节活动能力，以了解患者是否能按正确的剂量和频次注射胰岛素。总之，在制定治疗方案时，需综合考虑患者的血糖控制目标、低血糖风险、机体和认知功能状态、照护条件等因素，力求治疗方案的个体化[9]。研究表明，在胰岛素种类的选择上，新型基础胰岛素类似物较第一代基础胰岛素类似物和中性鱼精蛋白锌胰岛素的低血糖风险更低[10-11]；与普通人胰岛素相比，速效胰岛素类似物可实现更好的用餐时间覆盖及更低的餐后低血糖风险。因此，老年T1DM患者中首选胰岛素类似物。

三、老年T1DM急性并发症的管理

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是T1DM中较为常见的一种糖尿病急症，其根本原因是胰岛素相对或绝对缺乏，以高血糖、代谢性酸中毒和酮症为特征，严重时可危及生命。老年T1DM患者中DKA的流行病学数据缺乏，但鉴于老年T1DM患者一般情况、脏器功能等通常较年轻T1DM患者更差，一旦发生DKA则死亡率更高[12]，因此仍需重视危险因素的预防，如感染、脱水、未规律应用胰岛素治疗等，避免老年T1DM患者发生DKA。补液和胰岛素注射是治疗DKA的主要手段。补液的主要目的是维持循环容量、纠正电解质紊乱以及消除酮体，首选液体为等渗盐水，老年人对液体的耐受性较差，补液速度应避免过快。胰岛素注射可按0.1 U·kg-1·h-1的速度起始，根据血糖值调整胰岛素注射速度，血糖下降速度目标为3 mmol/h。整个过程中，需密切关注患者血糖、酮体、电解质、循环容量，避免出现血糖下降过快、低钾血症、容量超负荷等问题[13]。

除DKA外，低血糖是老年T1DM患者常见的另一个重要问题。与年轻人相比，老年T1DM患者发生无症状低血糖和严重低血糖的风险更高，多种合并症、多重用药、认知障碍等均是导致老年T1DM低血糖风险增加的因素。随着血糖监测技术的进步，近年来研究发现，老年T1DM患者的血糖变异性(GV)与低血糖的发生风险显著相关[14-15]。认知障碍可增加低血糖风险，反之，严重低血糖亦是认知障碍的危险因素[16]。此外，严重低血糖与心脏功能的改变有关，是老年患者未来发生心血管事件风险的重要标志[17]。糖尿病患者中低血糖与骨折风险增加有关，且在T1DM患者中更为突出[18]。临床医生应评估老年T1DM患者预防和纠正低血糖的能力[19]，对于存在认知功能障碍、自我管理能力差的老年T1DM患者，应寻求家庭照护的协助以降低低血糖风险。近年研究发现，使用持续葡萄糖监测(CGM)等新技术能够降低老年T1DM患者的低血糖风险[20]。与单独使用HbA1c相比，使用CGM衍生的血糖变异性(CV)和血糖管理指标(GMI)可更好识别老年T1DM中低血糖风险较高的个体，以上指标应与HbA1c相结合，以更好地管理老年T1DM[21]。随机对照研究显示，在老年T1DM中，与自我血糖监测相比，CGM可使患者在6个月内的低血糖发生率出现具有统计学意义的改善[22]。本指南参照国际共识，建议将葡萄糖目标范围时间(TIR)、葡萄糖低于目标范围时间(TBR)、葡萄糖高于目标范围时间(TAR)及CV等指标作为老年糖尿病血糖控制目标的补充，其中CV目标≤36%。将上述指标纳入老年T1DM的管理可能有助于改善血糖控制，降低低血糖风险，但仍需高质量循证医学证据支持。此外，相较于指尖血糖检测，CGM价格更高，设备使用方法更复杂，在老年患者中的应用存在一定难度。

四、老年T1DM慢性并发症及综合管理

芬兰是全球T1DM发病率最高的国家，来自芬兰的研究显示，儿童期发病的T1DM患者发生心血管疾病的风险随时间推移而降低，然而，与普通人群相比，T1DM患者发生心血管疾病的风险仍较高，其标准化发病比(SIR)为8.9%(95%CI3.9%～17.5%)[23]。与T2DM患者相比，T1DM患者的心力衰竭和慢性肾脏病风险在各年龄段均更高，其中，在65～79岁年龄段中，T1DM的心力衰竭风险是同年龄T2DM的1.3～1.4倍；在55～75岁年龄段中，T1DM的心肌梗死风险是T2DM的1.3～1.8倍；T1DM的慢性肾脏病风险是T2DM的1.4～3.0倍[24]。上述研究提示在T1DM中进行糖尿病慢性并发症预防和管理的重要性，但老年T1DM中应以何种频率进行何种方式的糖尿病慢性并发症筛查，目前尚缺乏研究。血糖控制是降低糖尿病慢性并发症的主要手段之一，但尽管T1DM患者中进行良好的血糖管理能够延缓微血管并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、糖尿病神经病变)的发生发展[25]，仅靠血糖控制并不能完全控制糖尿病慢性并发症，尤其是糖尿病性大血管并发症。一项比较美国和德国/奥地利注册登记的老年T1DM患者的研究显示，美国注册登记的老年T1DM患者中降压药物、他汀类药物以及胰岛素泵的使用率更高，糖尿病慢性并发症发生风险也更低，提示血压、血脂、血糖综合管理在老年T1DM中可能获益，但需更进一步的研究明确[26]。此外，他汀类药物可能存在肝功能损害、横纹肌溶解等不良反应，老年患者应用他汀类药物应谨慎，需密切监测。低血糖可增加心血管事件风险，对于存在心血管疾病的老年T1DM患者，预防低血糖应成为首要管理目标之一[27]。合并慢性肾脏病的老年T1DM患者低血糖风险增加，糖尿病管理难度大[28]；肾功能不全的患者胰岛素清除减慢，应注意对老年T1DM患者进行肾功能评估，加强血糖监测，减少胰岛素用量，避免低血糖。总体而言，关于老年T1DM患者综合管理的相关循证医学证据较为缺乏，因此，本指南未给予推荐统一的综合管理目标。鉴于这类群体个体间差异较大，指南建议在进行健康教育、并发症与合并症筛查，及血压、血脂、蛋白尿等综合管理时，要结合患者的年龄、预期寿命、身体机能状态、基础疾病及并发症合并情况进行全面综合评估，以制定个体化治疗目标。

老年T1DM兼具老年患者个体差异大、身体机能减退、认知功能下降、合并症及伴发疾病多、临床症状不典型等特点，同时又存在T1DM胰岛素绝对缺乏、依赖胰岛素治疗、血糖波动大的特点，临床管理难度极大。本文对《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》进行解读，强调老年T1DM血糖控制目标及治疗方案的个体化、低血糖防治的重要性，并讨论新技术在老年T1DM管理中的价值、老年T1DM慢性并发症及综合管理，但需认识到，老年T1DM的循证医学证据仍非常缺乏，未来需更多针对老年T1DM的研究，为提高老年T1DM的临床预后提供高质量的临床证据。