灼口综合征治疗方法的研究进展

代晓彤 卢恕来

灼口综合征(burning mouth syndrome，BMS)是一种慢性黏膜疼痛性疾病，以烧灼样疼痛为主要特征，主要发生在舌部，也可以发生在唇、腭、颊等部位，但黏膜表面并无明显损害。本病女性多见，特别是更年期及绝经后的妇女，患者常伴有口干不适和味觉改变等症状。引起BMS 的病因有很多种，包括局部刺激因素、内分泌失调、精神心理因素、全身因素及神经性因素等。临床上可将其分为原发性BMS 和继发性BMS 两类[1]，前者通常病因不明，而后者往往有明确的局部或全身因素(口腔感染、过敏、念珠菌病、自身免疫性疾病、营养缺乏、糖尿病等)。继发性BMS 可通过处理病因进行治疗，而原发性BMS 因对其发病机制认识不足，导致其治疗面临许多挑战。因此，本文就近年来BMS 治疗方法的相关研究进展做一综述。

1.药物治疗

1.1 氯硝西泮 BMS 是一种公认的心身疾病，患者常伴有明显的焦虑和抑郁情绪。氯硝西泮是一种抗焦虑、抗抑郁药物，属于苯二氮卓类药物的一种。临床上将氯硝西泮用于治疗BMS，是因为它对γ-氨基丁酸(GABA)A 受体的影响。研究表明，舌神经纤维上存在GABA(A)受体，它们的激活改变了这些纤维的机械敏感性，同时，口腔黏膜局部应用苯二氮卓类药物可能通过局部作用于外周GABA(A)受体来减轻BMS 患者的疼痛。氯硝西泮已被证实比其他苯二氮卓类药物更有效地控制BMS症状，可能是因为氯硝西泮的半衰期更长，且能够减轻戒断反应[2]。

已有证据表明，无论局部还是全身应用氯硝西泮，都可以有效缓解BMS 的疼痛症状。有学者[3]将66例BMS 患者随机分为两组，分别给予氯硝西泮和安慰剂，嘱患者晨起出现不适时将0.5mg 氯硝西泮药片或安慰剂放在口中溶解，不吞咽，3分钟后吐出唾液，再次出现症状时重复此过程，每天不超过4 次，比较两组患者在治疗1 个月和6 个月后的疼痛程度，发现局部应用氯硝西泮可缓解患者的疼痛程度，但是并不能彻底治愈BMS。也有学者通过全身应用氯硝西泮[4](空腹口服氯硝西泮，0.5mg/ 次，1 次/ 天，持续9 周)，发现全身应用氯硝西泮也可以减轻患者的疼痛症状，但不同的剂量和治疗时间对患者产生的影响也不同。

有研究表明，大剂量、长期使用氯硝西泮，会产生困倦、镇静等副作用，较少见的副作用包括皮疹、荨麻疹、出汗、面部和踝关节水肿、瘙痒、多形性红斑等，也有全身应用氯硝西泮致发热的罕见报道[5]。Nicole S Culhane[6]的一位焦虑症患者口服氯硝西泮4 周后，舌尖、牙龈及口腔黏膜出现持续的烧灼感，随药物剂量减少而减轻，停药后症状消退，这是临床上罕见的由氯硝西泮引起BMS 的报道，其具体机制尚不清楚，由此可见BMS 的复杂性。为了增加临床上用药的安全性，建议短期、小剂量使用氯硝西泮，尤其是对苯二氮卓类药物副作用敏感性较年轻人增加的老年人，临床用药时应尽量避免长期、大剂量使用。

氯硝西泮可以作为治疗BMS 的首选药物，但其治疗效果是否受给药方式、剂量、频率和治疗时间的影响，以及如何避免用药后的不良反应，还需要进一步深入研究。

1.2 α-硫辛酸 α-硫辛酸(ALA)是一种天然存在的强抗氧化剂，在人体内自然产生，是一种神经保护药物。作为抗氧化剂，ALA 可直接终止自由基，螯合过渡金属离子，增加细胞内谷胱甘肽和维生素C 的含量，可改善与糖尿病相关的血糖控制和多发性神经病，因此，已用于糖尿病性神经病变的治疗。

BMS 具有神经病的特征，可能与压力环境下释放的有毒自由基的产生有关，Femiano 等[7]将ALA 应用于BMS 观察其有效性，发现与安慰剂相比，使用ALA 治疗后BMS 症状有显著改善，同时也支持BMS 是一种神经性疾病。然而，也有学者通过临床试验发现，ALA 与安慰剂在治疗灼口综合征中均有疗效，两者之间并无统计学差异[8]。这种现象可能是因为患者的抑郁情绪、长期以来的病情变化以及安慰剂效应等使得ALA 对BMS 症状改善不明显。因此，ALA 治疗BMS 是否有效变得扑朔迷离。目前国外对ALA 的研究较多，国内的报道则较少。近些年，国内有学者将ALA 与常规维生素(谷维素、维生素B2、维生素E)治疗BMS 进行对比，发现ALA 能减轻BMS 患者的疼痛症状，其效果比常规维生素好[9]。但ALA 治疗BMS 的机制以及有效性并不明确，还需要国内外学者加大样本量，进行深入研究。

1.3 治疗神经病理性疼痛药物 神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是临床常见的慢性疼痛，目前治疗NP 的药物有三环类抗抑郁药(TCAs)、5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRIs)、选择性5-HT 再摄取抑制剂(SSRIs)、抗惊厥药物等。TCAs 是治疗NP 的一线药物，应用较多的有阿米替林、去甲替林，可用于带状疱疹后遗神经痛、脑卒中后神经痛、糖尿病性神经痛等，且其镇痛作用并不依赖其抗抑郁作用[10]。国外有学者将阿米替林和氯硝西泮治疗BMS 效果进行了对比，发现二者均能减轻BMS 患者的疼痛，且阿米替林较氯硝西泮效果好些，但是用药3 个月后，氯硝西泮组患者出现了乏力、口干等不良反应，在法国由于氯硝西泮的副作用(滥用和戒断综合征)，逐渐用阿米替林代替氯硝西泮治疗BMS[11]。由于老年人对药物的敏感性较年轻人增加，相同剂量阿米替林的副作用在老年患者中比年轻患者中更严重，有研究表明，低剂量阿米替林对老年BMS 患者耐受且有效，所以成年患者推荐使用阿米替林10～40mg/ 天，老年患者则需要更低的剂量[12]。因此，TCAs 治疗BMS 的长期安全性和有效性有待进一步研究。

度洛西汀属于SSNRIs，可作用于中枢神经系统。Yeon-Dong Kim[13]报道了1例患有BMS 病史2 年的患者，常规治疗无效，成功接受了度洛西汀治疗。目前，尚无充分证据证明度洛西汀治疗BMS的有效性，建议将其作为一种替代疗法。抗惊厥药物——加巴喷丁和普瑞巴林也可用于治疗BMS。有学者[14]将加巴喷丁和谷-核-E 联合应用于原发性BMS，效果显著，未见明显不良反应。Mikiko Ito[15]等报道了5例对度洛西汀无效或因不良反应而停药的患者，经普瑞巴林治疗半个月后疼痛消失，该药并未引起任何严重的不良反应。此两项研究由于样本量小，疗程短，并不能提供充分的证据证明抗惊厥药治疗BMS 的有效性，需要大量临床应用研究，其治疗BMS 的作用机制仍需进一步探讨。

1.4 其他 目前，氯硝西泮可以作为治疗BMS的一线用药，常与ALA、加巴喷丁和去甲替林联合用药，同时，一些神经性药物和ALA 联合应用也可以改善BMS 患者的口腔症状。有些BMS 患者存在B 族维生素缺乏的情况，王万春[16]等人发现，维生素B1、B12肌肉注射治疗亦可以减轻BMS 患者的疼痛症状，且采用局部给药途径，效果较传统的全身途径好，起效快，副作用亦少，因此在临床上广为使用。除此之外，一些天然植物在治疗BMS中也会发挥作用，如辣椒素、洋甘菊等。Valenzuela等[17]通过一项临床对照试验发现，用2%洋甘菊外用治疗BMS 有效，但效果与安慰剂相似，两者之间并无统计学差异。因此，植物治疗剂在治疗BMS中是否有效，国内外学者尚未达成共识。

针对BMS 患者的疼痛症状，还有学者提出应用局部麻醉剂(如布比卡因)可以缓解疼痛，但对口干、味觉异常等症状并没有明显的改变[18]。茴三硫是一种促涎剂，有学者[19]提出茴三硫联合谷维素、维生素B2、维生素E 能缓解BMS 患者的口干症状，但因样本量有限，且临床研究较少，仍需进一步论证。由于BMS 更常见于围绝经期和绝经后的妇女，性激素失调被认为是一个重要的致病因素，因此激素替代疗法可能对BMS 有疗效，但因其不良反应较重，使其不能作为BMS 的一线治疗方法[20]。

2.心理治疗

BMS 是一种心身疾病，心理社会事件经常引发或加剧症状，使患者倾向于焦虑和抑郁。随着现代医学模式逐步向生物-心理-社会模式转化，口腔疾病的治疗也要满足患者的生理和心理需要。除了心理药物治疗外，一些心理干预方法对BMS 也有较好的治疗效果，比如教育性心理干预、音乐疗法、自我效能干预和放松疗法等。认知行为疗法(cognitive behavioral therapy，CBT)是一种用于治疗抑郁、焦虑以及身体症状的心理疗法[21]。大量研究证实CBT 单独或与其他治疗方法(如口腔内矫治器、压力管理或生物反馈)联合应用，对绝大多数口腔面部疼痛病例都有效[22]。

近些年来，CBT 被广泛应用于治疗口腔疾病，包括颞下颌关节紊乱病、牙科焦虑症以及非典型性牙痛等。Komiyama 等[23]通过比较治疗前和治疗6 个月后，24 名女性BMS 患者及相同数量的健康女性的焦虑程度及CBT 疗效，发现CBT 降低了BMS 患者的疼痛强度和焦虑程度。因此，CBT 在治疗BMS 中有疗效，但因目前尚缺乏足够的临床研究，其具体治疗效果还有待商榷，临床上常将其和药物治疗等方法联合应用。

3.低能量激光治疗

近年来，激光治疗在口腔中的应用不断增多，是国内外学者的研究热点。低能量激光如He-Ne激光、Diode 激光在治疗口腔扁平苔藓、BMS 等口腔黏膜病中均有报道。作为一种生物调节疗法，低能量激光治疗(low level laser therapy，LLLT)可以促进组织修复，诱导细胞增殖，且其副作用小，安全有效，被广泛应用于口腔疾病中。

唐永平等[24]将52例BMS 患者随机分为低能量激光治疗组和药物治疗组，比较两组治疗前后疼痛的变化，发现LLLT 可以减轻BMS 患者的疼痛程度。Škrinjar Ivana 等[25]学者通过一项随机双盲临床试验发现，BMS 患者经过LLLT 治疗后，口腔内烧灼感有所缓解。还有学者通过对20例BMS 患者进行随机单盲临床试验，发现LLLT 能有效减轻BMS 患者的疼痛，并对这些患者的心理状态产生积极影响[26]。Bardellini[27]等将85 名BMS 患者随机分为两组，分别采取LLLT 和安慰性光照射治疗，比较两组患者治疗前后的疼痛程度和生活质量，发现LLLT 可缓解BMS 患者的疼痛症状并改善患者的生活质量。Barbosa 等[28]将LLLT 与ALA治疗灼口综合征进行了比较，对患者进行症状评估，并测量BMS 患者治疗前后静息状态下的唾液流量和TNF-α 水平，发现LLLT 和ALA 均是减少口腔灼烧症状的有效疗法，且LLLT 比ALA 更有效。由此可见，LLLT 对BMS 较传统的药物治疗有优势，且副作用较少，是一种安全有效、无创无害的新型治疗方法。

目前，LLLT 在治疗BMS 中主要是和其他治疗方法联合应用，单独使用激光治疗BMS 没有联合使用效果明显，且不同波长、照射频率的激光治疗对BMS 可能效果不一。也有学者通过研究发现，LLLT 与安慰剂之间并没有统计学差异，两者均能改善患者的疼痛症状，但对生活质量的改善并不明显[29]。因此，国内外学者对低能量激光治疗BMS 尚有争议，其最佳治疗参数(如功率、波长、能量密度、曝光时间等)和最佳诊治方案(如照射频率、疗程等)并未达到统一，仍需进一步深入研究。

4.中医治疗

中医是我国医学传统疗法，历史悠久，在临床上应用范围非常广泛。中医强调整体观和辨证论治，“天人合一”，而人体的脏腑系统也是辩证统一的整体，因此，BMS 的辩证治疗是临床治疗的重要内容。

唐英超等[30]将BMS 辨证分为4 型：气滞血瘀型、肾阴不足型、肝郁脾虚型、脾阳气虚型，针对不同的类型采用不同的治疗方法。中医认为，BMS 属于“舌痛症”的范围，舌应五脏，责之于心脾，并与肝肾相关，可分为心火亢盛证、肝胆火盛证、脾虚失养证、肾阴虚证等4 种证型[31]。宋攀等[32]从方证对应、疾病谱考察、体质鉴别三个方面，对应使用温胆汤、甘草泻心汤、温经汤方证治疗BMS，效果良好且使用安全。加减方是在基础方药的基础上，根据患者的具体情况适当加上或减少几味药来辨证施治的方法。曹瑞雪[33]将翘荷汤合化肝煎加减，从心、脾、肝、肾论治，从而减轻BMS 患者症状。这些针对不同体质、不同类别的患者所设置的“个性化”治疗方案，为BMS 的治疗提供了新思路。

针灸是一种古老的治疗方法，其具体机制尚不清楚。有学者通过热成像方法证实了针灸的血管调节作用，从而影响口腔微循环，且这种作用不仅停留在皮肤层面，也在更深的区域，而微循环机制参与疼痛的产生，由此提出假设，针灸可能会减轻BMS 患者的疼痛[34]，但针灸治疗BMS 的有效性仍然缺乏证据。耳穴疗法是传统针灸的辅助疗法之一，通过刺激耳朵上的穴位，影响与穴位相关的大体器官，对各种类型的疼痛、心身疾病、焦虑等有很好的疗效[35]。Faraína[36]将针灸和耳穴疗法联合应用于BMS 患者，有效降低了患者的烧灼感，提高生活质量，但这两种方法只能改善患者的疼痛，并不能刺激唾液的产生。无论是针灸治疗还是耳穴治疗，都能改善BMS 患者的疼痛症状，但由于临床异质性和方法学缺陷，证明其可以降低慢性疼痛的证据仍然有限，且耳穴疗法难以准确定位。

中医治疗BMS 效果显著，中西医结合治疗效果更佳。有学者将耳穴贴敷法用于心火炽盛型BMS患者，有效缓解了患者的疼痛症状，且与传统的维生素疗法联合应用长期安全有效[37]。中医理论认为，BMS 病机为气血瘀滞、经络受阻，张招娣等[38]通过对60例BMS 患者行舌底刺络放血，针刺“金津穴”和“玉液穴”，有效改善其口腔黏膜的灼痛症状。血府逐淤汤具有活血补气、祛瘀通脉之效，张霞霞[39]用血府逐瘀汤辅助谷-核-E 疗法治疗BMS，可减轻疼痛，缓解症状，同时降低血清中IL-6、TNF-α 水平，提高神经防御与修复功能。除此之外，中药含漱也可以改善BMS 患者的灼痛、口干等症状。

综上，中医治疗BMS 不仅可以改善BMS 患者的疼痛症状，对口干、麻木、焦虑、失眠等症状都有很好的改善，疗效较好且使用安全。

5.小结

随着社会的发展，人们的压力与日俱增，使BMS 的发病率日益增多且愈发年轻化。BMS 是一种病因及发病机制尚不明确的疾病，患者常伴有口腔黏膜烧灼感、口干、味觉障碍等，且疼痛通常在白天减轻，因饮食而减轻，因说话而加重，给患者带来较大痛苦，严重影响患者的生活。目前针对BMS 的治疗可以分为药物治疗、心理治疗、激光治疗、中医治疗及多种方法联合治疗，但都不能治愈BMS。激光治疗是近些年国内外学者的研究热点，但存在很多争议，需要加大样本量做进一步深入研究。因此，无论是BMS 的病因还是治疗方法，都需要国内外学者进行更多的临床试验，形成全面系统的治疗方案，从而减轻患者的痛苦。