茶多酚生物活性机制的研究进展

●薛思明 张丽娇（长春师范大学 吉林 长春 130000）

茶是一种在全世界范围内广受推崇，多数人日常生活中必备的饮料之一，具有茶多酚（Tea polyphenols，TPs）、生物碱和多肽等多种活性成分。茶由于具备较高的药用价值及营养价值而被广泛饮用[1]，其中活性物质TPs 贡献最大。茶多酚的主要成分包括儿茶素代谢物、茶黄素、酚酸等。儿茶素代谢物占TPs 总量的70%左右。没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）和表儿茶素没食子酸酯（Epicatechin gallate，ECG）是儿茶素的主要成分[2]。TPs 已被证实具有一定的抗炎、抗氧化、抗癌、抗肿瘤、降脂等活性，对身体健康十分有益[3]。近年来，研究发现，TPs 生物活性的发挥与细胞信号转导途径Keap1/Nrf2-ARE 通路有关，TPs 通过调控细胞信号转导途径进而来保护机体[4]。因此，通过将TPs 对机体的保护功能及机制的研究进展进行归纳，总结TPs 发挥自身生物活性，减少内源性和外源性刺激的途径，以期为TPs 后续研究提供理论参考和依据。

1 TPs 发挥生物活性的表现

1.1 TPs 的抗氧化作用

当体内自由基生成速率超过抗氧化系统清除能力时，机体便会呈氧化应激状态。TPs 作为一种天然抗氧化剂，其抗氧化性能主要由儿茶素代谢物EGCG 和ECG 的羟基数量和位置决定。目前，现已证实许多临床疾病与氧化应激有关，如阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，AD）、帕金森 症（Parkinson's disease，PD）等[5]。TPs 通 过消除PD 中多巴胺（Dopamine，DA）诱导的氧化副产物的毒性来抑制神经元变性[6]，绿茶多酚中的EGCG 通过抑制与PD、AD 相关淀粉样蛋白的聚集来发挥对机体的保护作用[7]。氧化应激还会引起DNA 损伤和细胞凋亡。将甲基苯丙胺暴露于PC12 细胞后会造成氧化应激现象，用TPs 处理PC12 细胞后，发现超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）的水平显著提升，推测TPs 可能通过抑制PC12 细胞氧化应激来降低DNA 损伤和细胞凋亡[8]，并且TPs 可与维生素C 和维生素E 等协同作用增强抗氧化能力[9]。

1.2 TPs 的抗肿瘤作用

癌细胞具有无限增殖的特性，TPs 通过调节肿瘤细胞生长周期从而诱导肿瘤细胞凋亡，并且绿茶多酚已被证实可以抑制肿瘤多样性。研究证实TPs 预癌机制与EGCG 分子靶点的识别有关[10]。67LR 调控肿瘤干细胞的增殖或凋亡，是EGCG 最早发现的靶点之一。EGCG 通过与67LR 结合来增加67LR 在肿瘤细胞中的表达[11]。EGCG 可通过降低抗凋亡因子的活性，增加促凋亡因子的活性，从而抑制雄激素敏感和非依赖性的前列腺癌细胞[12]。TPs 还能显著抑制鼻咽癌细胞HONEI 增殖，呈剂量依赖性诱导HONEI 凋亡，并且对正常鼻咽细胞抑制作用很小[13]。

1.3 TPs 的降脂作用

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）患者大多数都伴随着高血脂症状，并且血管平滑肌细胞的病变在动脉粥样硬化中起重要作用，ECG 可通过低密度脂蛋白降低胆固醇含量，抑制血管平滑肌细胞的迁移，从而预防AS 的产生[14]。高血脂也属于心血管疾病之一，心血管疾病的全球死亡率和患病率位居世界疾病前列。研究证实，抗氧化天然产物TPs 可通过抑制氧化应激促进NO 的产生从而降低血压[15]。儿茶素还可以通过调节血脂代谢，保护血管内皮细胞免受损伤等方式来降低血压[16]。

1.4 TPs 对肾脏和肝脏的保护作用

肝脏和肾脏分别作为人体解毒和排泄器官，对人体内有害物质的排出是至关重要的。肝损伤可引发肝硬化、肝癌等肝病，谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）活性测定可作为评判肝脏功能是否正常的指标。TPs 通过降低酒精性脂肪性肝病大鼠血清中ALT 和AST 的活性，可减弱肝组织的损伤变化[17]。急性肝损伤模型小鼠通过提前注射TPs 后发现，TPs 可通过增加肝脏组织的抗氧化能力来降低血清中ALT和AST 的活性，从而降低小鼠肝损伤状况[18]。当镉暴露对小鼠造成肝脏损伤，TPs 可通过抑制肝脏组织中由镉引起的脂质过氧化物丙二醛（malonaldehyde，MDA）的活性，从而起到保护肝脏的作用[19]。

肾脏损伤会造成慢性肾脏病和终末期肾病，EGCG 可发挥自身抗氧化作用，对多种肾脏疾病（糖尿病肾病、肾小球肾炎等）表现出积极作用[20]。茶叶中多酚类物质与儿茶素聚合形成茶黄素，而茶黄素可通过改善线粒体膜电位、降低MDA 的含量、提高SOD 的活性等方式抑制小鼠肾缺血再灌注诱导的肾脏损伤，对肾脏具有保护作用[21]。

2 TPs 发挥生物活性的机制

2.1 减少氧化应激

氧化应激会导致线粒体功能异常，降低抗氧化酶活性，加速细胞的衰老和凋亡，TPs 的生物活性被证实与抑制氧化应激存在直接或间接的联系。过氧损伤可降低红细胞酶活性，将成人红细胞悬液与不同终浓度的TPs 作用后，结果表明，与未加TPs 的对照组比较，不同终浓度的TPs 可减少血红蛋白释放，并且释放量与TPs 的浓度成正比[22]。过氧化氢作用于鹅原代小肠上皮细胞2 h 后，发现MDA 表达量增加，SOD 和GSH-Px表达量及细胞存活率降低，但经不同浓度TPs 预处理后，细胞存活率明显提高，MDA 的表达量降低，抗氧化酶系表达量升高，结果表明TPs 可通过提高抗氧化酶活性，保护细胞免受过氧化氢的损伤[23]。由于TPs 具有两亲性，并且TPs 氧化还原电位处于维生素C 和维生素E 之间，维生素C及维生素E 还可以与TPs 自由基反应，提高抗氧化能力，因此茶多酚与维生素C 及维生素E 协同抗氧化会增加TPs 的生物活性[24]。

2.2 与细胞信号转导途径有关

Keap1-Nrf2/ARE 是典型的抗氧化应激信号通路，正常情况下Nrf2 与Keap1 在细胞质中以非活性的状态结合存在，当机体受到外源性或内源性氧化刺激时，Nrf2 便会与Keap1 解偶联，随后Nrf2 从细胞质进入细胞核[25]，与Maf 蛋白形成二聚体，然后结合ARE 启动子部位，启动Nrf2 下游目标基因的转录，从而发挥抗氧化活性[26]。

TPs 通过调控Keap-Nrf2/ARE 信号通路来发挥生物活性。将EGCG+胰岛培养基组和胰岛培养基组分别移植到糖尿病小鼠肾包膜下，与胰岛培养基组相比，EGCG+胰岛培养基组的细胞活力和胰岛分泌能力显著提高，并且EGCG+胰岛培养基组的Nrf2 细胞核表达量高于细胞质，推测TPs 可能是通过Nrf2 途径抑制活性氧的产生，从而保证了胰岛功能的正常运转[27]。经过氧化氢处理后，鼻咽癌细胞活力降低，Nrf2、Keap1和ARE 的表达略有增加。与过氧化氢处理组相比，TPs 与过氧化氢联合治疗组处理鼻咽癌细胞后，TPs 显著增加了Nrf2 以及同理下游靶基因的表达[28]。

血红素加氧酶-1（Heme oxygenase 1，HO-1）在哺乳动物体内首次被发现，其参与体内多种生物过程，如炎症、细胞凋亡等，并且与其产生的活性物质（铁离子、CO 等）共同维持机体的正常运转。HO-1 在某些功能上与Nrf2 发挥着相似的作用，如保护机体、抑制氧化应激状态[29]。TPs可以通过激活HO-1 基因来降低活性氧的表达量，保护体外培养的牛乳腺上皮细胞免受过氧化氢的氧化损伤[30]。因此，TPs 发挥生物活性对细胞信号通路Keap/Nrf2/ARE 进行调控和抑制氧化应激的相关指标有关。

2.3 茶多酚与免疫功能

绿茶中儿茶素成分EGCG 可通过抑制T 细胞分裂和周期进程，刺激B 细胞增殖和抗体产生，从而增强人体免疫反应，降低免疫疾病发生的风险[31]。此外，绿茶多酚中的儿茶素可以对Vero E6 细胞中的SARS-CoV 复制产生抑制作用，并且提高CD8+介导的适应免疫性。由于SARSCoV-2 与SARS-CoV 具有同源性，随着研究的深入，茶多酚抑制SARS-CoV 的机理会愈发成熟，可为研究COVID-19 打下坚实的基础[32]。

3 总结

TPs 虽然被证实具有多种生物活性，但目前TPs 多种生物学功能未能应用到临床治疗中，只是在体外或体内动物模型中得到证明。随着药用科技的发展，TPs 更多的生物活性将得到进一步开发利用，TPs 发挥生物活性的机制也会进一步得到验证，TPs 所展现出来的生物学功能将势必给人类的生活带来福音。