Eur Urol:PARP1 用于预测携带PBRM1 基因突变的透明细胞型肾癌患者对PD-1 抑制剂免疫治疗效果的价值研究

朱国栋 介评

（西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061）

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为包括透明细胞型肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）在内的多种不同肿瘤的新型治疗策略。但是，这类药物仅对病理类型为ccRCC 的肾癌患者有效，而且有时很难对疗效进行预测。为解决这一问题，有必要对预测ICIs 疗效的生物学标志物进行筛选及评估。另外，前期研究发现聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）与DNA 损伤的发生有关，已成为多种癌症重要治疗靶点。最近的一些研究认为，PARP 的缺失可通过抑制DNA 损伤修复，进而改变肿瘤的免疫微环境，最终增加癌细胞对ICIs 治疗的应答效果。在上述研究的基础上，近期发表于Eur Urol 上的论文[HAGIWARA M,FUSHIMI A,MATSUMOTO K,et al. The Significance of PARP1 as a biomarker for predicting the response to PD-1 blockade in patients with PBRM1-mutated clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol,2022, 81(2):145-148.]作者采用RNA 测序技术对311 例参与PD-1 抑制剂前瞻性临床试验（包括CheckMate 009、CheckMate 010 以 及CheckMate 025 试验）的晚期ccRCC 患者肿瘤组织中PARP1的表达及临床意义进行了研究，探索了ccRCC 患者PARP1 表达量与临床预后之间的关系。结果显示，接受纳武单抗治疗的ccRCC 患者中（n=181），PARP1 低表达组患者的总生存期（overall survival，OS）显著高于 PARP1 高表达组（P=0.006），PARP1 表达量与患者的OS 显著相关（风险比=1.7，P=0.007)。而接受依维莫司治疗的ccRCC 患者中（n=130），PARP1 的表达水平与患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）（P=0.9）或OS（P=0.38）均 无 统 计 学 差异。进一步的亚组分析提示，携带PBRM1 基因突变的ccRCC 患者中，PARP1 低表达组患者的PFS（P=0.016）和OS（P=0.004）显著更长。此外，在接受纳武单抗治疗且携带PBRM1 突变的ccRCC患者中，PARP1 表达量与患者的PFS（风险比=2.6，P=0.007）和OS（风险比=3.5，P=0.016）亦显著相关。因此本研究认为，PARP1 可作为预测携带PBRM1 突变的ccRCC 患者对免疫检查点抑制剂治疗效果及患者预后评估的重要生物学标志物。

点评：PBRM1 基因突变是一种存在于包括ccRCC 在内的多种癌症中的常见有害基因突变。PBRM1 基因表达与细胞毒性T 淋巴细胞的活性呈负相关关系，PBRM1 基因突变与肿瘤对ICIs 治疗的应答效率高、患者预后更好有关。PBRM1 缺陷类似于PARP 缺失，两者都与DNA 损伤累积有关。本文作者对携带PBRM1 基因突变的ccRCC 患者肿瘤组织中PARP 的表达水平与患者对ICIs 疗效之间的关系进行了研究。结果发现，携带PBRM1基因突变的ccRCC 患者PARP1 的表达水平与接受纳武单抗治疗患者的PFS 及OS 均呈显著的负相关关系。众所周知，癌症患者对ICIs 的疗效与肿瘤免疫微环境状态密切相关，治疗的关键在于选择那些具备良好免疫应答肿瘤微环境的患者，或者将无免疫应答的肿瘤微环境转变为具有免疫应答的微环境。本文作者发现，PARP 缺陷会导致DNA 损伤积累，这种无法修复的DNA 损伤会通过一系列复杂的分子生物学机制进而改变肿瘤的免疫微环境，从而促使肿瘤组织对ICIs 产生良好的疗效。基于这些认识，学者们又提出可采用PARP 抑制剂（PARP inhibitor, PARPi）与ICI 进行联合治疗，目前已有包括肾细胞癌（No. NCT03741426，NCT04068831）在内的多项这样的联合研究正在进行中，我们也期待能获得更多新的研究成果。总之，本文利用晚期肾癌ICIs 治疗的前瞻性临床研究相关数据并结合基因组及转录组学分析，发现PARP1 可作为一项重要的生物学标志物，用于预测携带PBRM1 基因突变的ccRCC 患者对ICIs 治疗的有效性；另外，本研究还提出对于晚期肾细胞癌患者，可采取PARPi 联合ICIs 进行治疗，并推测携带PBRM1 基因突变的ccRCC 患者可能是这种联合治疗的最佳获益人群。本文的主要不足在于所有的基因组及转录组学分析数据仅来自于一个单独的患者队列人群，因此需要对研究数据进行必要的免疫组织化学分析及鉴定，另外，将来有必要扩充其他患者队列人群，以对本研究的相关结果进行检验。