原发性浆细胞白血病的分子生物学认识及治疗进展

陈蕾妃

原发性浆细白血病（primary plasma cell leukemia，pPCL）是浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）中的一种。PCL是一种较为罕见的恶性血液病，在欧洲的发病率约为0.04/10万［1］，除pPCL之外，还有继发性PCL（secondary plasma cell leukemia，sPCL）。基于Kyle’s标准，外周血浆细胞绝对值＞2×109/L和/或循环克隆浆细胞＞20%可诊断为PCL，但Kyle’s标准目前还未得到前瞻性研究的验证，其发病率可能被低估［2］。pPCL诊断时白血病期已经存在，而sPCL通常为复发和/或难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）进展而来，约60%的PCL患者为pPCL［3-5］。pPCL的预后差、死亡率高。近年来，该病分子生物学上的进一步认识以及治疗上的进展，使患者的生存时间得到了延长。

1 临床特征

pPCL的发病年龄为52～65岁，发现确诊时一般为晚期，患者状态较差，临床常表现为严重贫血、感染、出血、高钙血症、肾损害等，约1/4的pPCL患者在诊断后1个月内死亡，中位总生存期（overall survival，OS）为7个月［6-8］。由于骨髓浸润，pPCL会比MM更频繁出现严重的贫血和血小板减少症，但溶骨性骨病变较MM少［9］。

2 分子生物学机制

免疫分型显示，pPCL的循环浆细胞更多表达CD20、CD44、CD45、CD19、CD23、CD38、CD138、CXCR4，而 CD9、CD200、CD27、CD56、CD71、CD117和HLA-DR较少被检测到。其中，CXCR4表达比例高于MM（73.1%VS.34.7%，P＜0.001），CD9、CD200 表达比例均低于 MM（40.7%VS.62.5%，P=0.028；33.3%VS.58.0%，P=0.021）［4，10-12］。

pPCL的染色体改变与MM相似，但频率更高，且各核型改变发生比例不同。尤其是超二倍体较少，超二倍体通常被认为是预后较好的标志。相反，del13q、二倍体、涉及免疫球蛋白重链位点（IgH）的易位、del17p、复杂核型和1号染色体累及在pPCL中更常见。在pPCL的IgH易位中，t（11；14）和 t（14；16）易位比 t（4；14）频繁［13-15］。13q 和 17p缺失、1q扩增和t易位（14；16）的患病率高于MM［16］。

研究发现，一些基因的高表达趋势与进展性疾病和较差的OS相关。其中，有3个基因（CYB5D2，EDEM3和YIPF6）的表达下调与来那度胺和地塞米松治疗的低应答相关。另外，TP53的双等位基因失活发生在pPCL的早期肿瘤发生过程中，并可能在治疗产生耐药和疾病侵袭过程中发挥重要作用［16］。LIONETTI等［17］在pPCL中与MM相比发现了一系列miRNA的改变（42个上调，41个下调）。一些定位于热点改变区域的miRNA的表达与相应位点的DNA拷贝数相关。四种miRNA（miR-49、miR-106b、miR-181a、miR-181b）的表达水平与较低的治疗获益相关，四种miRNA（miR-92a、miR-330-3p、miR-22、miR-146a）的表达预示着较差的预后［18］。总之，pPCL是高危遗传事件的累积，使其治疗耐药和整体预后差。

3 预后

一项多中心研究对117例pPCL患者进行多因素分析，结果显示年龄（≥60岁）、血小板计数（≤100×109/L）和循环PCs（≥20×109/L）是有价值的预后参数，具备0、1或2～3个危险因素的OS分别为46、27、12个月［19］。另外，高危细胞遗传学、诱导治疗反应、TP53突变、LDH≥300 U/L、低白蛋白血症、高钙血症、ECOG状态、β2-微球蛋白和尿酸水平与pPCL的预后也相关［20-22］。

4 治疗

4.1 造血干细胞移植 造血干细胞移植仍然是延长pPCL患者OS的最有效方式。在JURCZYSZYN等［19］的研究中，117例pPCL患者有55例接受了自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，AuSCT），接受AuSCT治疗患者的中位OS为35个月，未接受AuSCT患者的中位OS为13个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。而在移植方式的选择上，一项回顾性研究显示，348例患者自体移植的结果优于异体移植，3年总生存率为64%VS.39%。尽管同种异体移植的复发率较低，但治疗相关的死亡率较高（41%VS.5%），抵消了同种异体移植相较于自体移植的优势［21］。同时，移植前的诱导治疗以及移植后的维持治疗可显著延长患者的生存期。一项前瞻性II期研究表明，在40例新诊断为pPCL、年龄≤70岁的患者中，在移植前使用硼替佐米、地塞米松联合阿霉素或环磷酰胺方案治疗可明显改善无进展生存期（progress free survival，PFS）［22］。一项回顾性研究发现，接受移植后维持治疗患者的PFS更好（16.9个月VS.3.9个月，P=0.05），OS有改善的趋势（31.8个月VS.16.1个月，P=0.07）［23］。另一项回顾性研究亦表明，38例pPCL患者（中位年龄为58岁）均接受基于硼替佐米的诱导方案，其中92%的患者同时接受硼替佐米和免疫调节药物（沙利度胺或来那度胺）治疗，此外有74%的患者接受了AuSCT，61%的患者接受维持治疗；与未接受AuSCT的患者相较，接受AuSCT的患者PFS延长（25个月VS.6个月，P=0.004），接受维持治疗的患者与未接受维持治疗的患者相较，AuSCT后的中位PFS（27个月VS.11个月，P=0.03）和OS（38个月VS.22个月，P=0.06）均延长［24］。因此，以硼替佐米为主的化疗方案联合AuSCT加上移植后的维持化疗可显著提高疗效，维持治疗方案还包括双次自体移植，自体移植后再进行低强度同种异体移植。

4.2 蛋白酶体抑制剂 无论是前期诱导治疗还是移植后的维持治疗，不少文献均推荐类蛋白酶体抑制剂硼替佐米为主的化疗方案作为pPCL的一线治疗［21-24］。意大利成人血液病工作组的一项回顾性研究首先报道了硼替佐米对于PCL疗效，客观缓解率（objective response rate，ORR）、完全缓解率（complete remission rate，CR）、2年OS以及PFS均优于传统化疗［25］。另有一项前瞻性研究应用硼替佐米联合化疗方案，续贯马法兰或AuSCT，ORR 达69%，OS达36.3个月，证实了硼替佐米在治疗pPCL上的疗效［22］。2020年我国一项含46例pPCL患者的单中心研究表明，以硼替佐米为基础治疗患者的OS比非硼替佐米为基础治疗患者的OS明显更长（19个月VS.5 个月，P=0.019）［26］。

对硼替佐米耐药的患者通常对卡非佐米或伊沙佐米有反应。与硼替佐米不同，卡非佐米是一种不可逆的蛋白酶体抑制，而伊沙佐米是一种可口服的可逆的蛋白酶体抑制［27］。目前，还没有卡非佐米或伊沙佐米联合治疗pPCL的相关研究，但这两种药物的联合化疗在复发/难治性MM中的疗效已得到了不少实验的证实，比如卡非佐米、daratumumab和地塞米松［28-29］，卡非佐米、来那度胺和地塞米松［30］，依沙佐米、来那度胺和地塞米松［31］，苯达莫司汀、伊沙佐米和地塞米松［32］。

4.3 免疫调节剂 主要有来那度胺和沙利度胺，主要作用机制包括免疫调节、抑制新生血管形成和直接杀伤肿瘤细胞三个方面。一项II期试验收集了从2009至2011年新诊断的pPCL患者23例，进行了包括四个周期的来那度胺联合地塞米松（Rd）诱导，符合条件的患者接受干细胞移植，不符合条件的患者接受来那度胺维持治疗，ORR为74%，VGPR为39%，PFS为14个月，OS为28个月［33］。现在一般将免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂联合化疗方案应用于pPCL的治疗。

4.4 Bcl-2抑制剂 Venetoclax是一种高效、高选择性的Bcl-2抑制剂，可以靶向抗凋亡蛋白，从而诱导肿瘤细胞死亡。pPCL患者有50%存在t（11；14）易位，这与高Bcl-2表达有关，使得venetoclax成为治疗这种侵袭性疾病的一种非常有前景的药物。而且易位t（11；14）也可作为预测venetoclax敏感性的生物指标。一项对66例复发/难治性MM患者进行venetoclax单药治疗的1期临床试验［34］表明ORR为21%（14/66），其中15%达到VGPR。在t（11；14）亚组中，ORR为40%（27/66），27%的患者实现VGPR，这些患者中有5种既往治疗，其中46%（31/66）存在t（11；14）。venetoclax单药和venetoclax、daratumumab及地塞米松联合治疗也曾被报道用于难治性pPCL，并取得良好的治疗效果［35-36］。

4.5 单克隆抗体 CD38是MM免疫治疗的重要靶点，其在pPCL中的高表达也为pPCL的靶向治疗提供了一种新方向，目前有2种CD38单抗药物（daratumumab和isatuximab）。Daratumumab联合地塞米松、硼替佐米、来那度胺治疗复发/难治性MM患者的有效性已通过临床验证，且在同类型患者中使用daratumumab单药治疗的临床试验也显示了该药物的高缓解率和较长PFS［37-38］。daratumumab组合作为新诊断MM患者的一线治疗已被批准，其在pPCL治疗上的应用有待进一步研究。

4.6 Filanesib MM中驱动恶性肿瘤的主要遗传事件涉及IgH易位，IgH易位与包括细胞周期蛋白D基因在内的几种致癌基因并列。细胞周期蛋白D的过表达最终导致肿瘤细胞的增殖优势，但同时这些细胞更容易受到分裂机制的破坏［39］。而pPCL中IgH易位较MM更频繁，因此靶向在有丝分裂中发挥重要作用的蛋白的药物也可尝试用于pPCL的治疗。Filanesib是一种作用于驱动蛋白纺锤体蛋白的抑制剂，有I期试验［40］表明Filanesib、卡非佐米和地塞米松联合化疗可用于复发/难治性MM。另外，还有试验［41］表明Filanesib可增加MM治疗中泊马度胺和地塞米松的活性。

4.7 双特异性抗体 双特异性抗体（BsAbs）是一种新的免疫治疗方法。BsAbs通常结合肿瘤细胞抗原和T细胞上的CD3，导致T细胞结合肿瘤细胞，达到溶解肿瘤细胞的目的［42-43］。肿瘤靶向免疫调节剂通过结合肿瘤抗原和共刺激分子（如T细胞上的4-1BB），直接免疫共刺激预激活的肿瘤浸润免疫细胞（如肿瘤特异性效应T细胞）。针对一个预先确定的肿瘤抗原激活许多不同的肿瘤特异性T细胞克隆池，肿瘤靶向免疫调节剂可以识别具有抗原异质性的肿瘤细胞并建立免疫记忆。双重免疫调节剂结合两个独立的免疫调节靶点来抑制肿瘤生长微环境［43］，通常是T细胞检查点途径，如PD-1、LAG-3或TIM-3。另外，BsAbs可以有效指导低抗原表达水平恶性细胞的裂解。BsAbs在B细胞恶性肿瘤，包括难治性/复发性急性淋巴细胞白血病中取得了很好的疗效。针对MM特异性抗原的多种BsAbs，如B细胞成熟抗原（BCMA）、CD38和CD138，目前正处于临床前和临床开发阶段，有望取得良好的治疗效果［44］。有体外实验表明，BCMA CD3双特异性抗体对原发性浆细胞白血病患者的肿瘤细胞也有较强的抗肿瘤活性，且与daratumumab有协同作用［45］。有病例报道，使用BCMA嵌合抗原受体T细胞治疗难治性pPCL并达到完全缓解［46］。

4.8 其他 如DNA结合和拓扑异构酶II的抑制剂Pixantrone。一项体外实验表明，Pixantrone降低了患者原代浆细胞的活力，并诱导了骨髓瘤细胞生长的下调，且证实了Pixantrone与组蛋白去乙酰化酶抑制剂苯达莫司汀抗增殖的协同作用［47］。在放疗方面，一项I期试验表明靶向CD45［（90）Y-DOTA-BC8］的抗体-放射性核素偶联物联合氟达拉滨和低剂量全身放疗，应用于诊断时有MM和1个不良危险特征、自体移植后复发或PCL的患者中，可提升患者的生存率［48］。

5 小结

pPCL患者的临床表现差、死亡率高，目前推荐以硼替佐米为主的化疗联合AuSCT作为一线治疗方案，但pPCL在很大程度上仍然无法治愈，而且大多数患者最终会对所有可用的治疗产生耐药性，所以开发具有不同作用机制的新药和合理组合非常有必要。而且pPCL的治疗仍需要进行更多的前瞻性研究和大样本量的回顾性研究，制定出更详细的治疗策略，寻找更有效的治疗靶点，进一步改善患者预后。