糖皮质激素在脊髓损伤中的应用研究进展

李梦攀，孙柏林，吴嘉宝，刘家明

(南昌大学a.第一附属医院骨科； b.第一临床医学院； c.脊柱脊髓研究所，南昌 330006)

脊髓损伤(SCI)可分为原发性损伤和继发性损伤2个阶段。原发性损伤一般是由于创伤、车祸等外力所引起，往往引起脊髓组织受压或横断。严重者可破坏中心区域的血管系统、损坏血-脊髓屏障，进而引发持续的继发性损伤级联反应，导致脊髓进一步损伤[1]。手术减压和药物治疗是目前缓解脊髓损伤的主要方法[2]。糖皮质激素具有较好的抗炎和免疫抑制作用，其在脊髓损伤中的治疗一直是医学研究领域讨论的热点[3]。现将糖皮质激素在脊髓损伤中的应用研究进展综述如下。

1 糖皮质激素治疗SCI的积极作用

20世纪90年代，甲泼尼龙(MP)就被用于脊髓损伤的治疗。有研究[4]指出，在急性脊髓损伤8 h内给予MP治疗，首次剂量30 mg·kg-1于15 min内快速静脉滴注，45 min后给与5.4 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注23 h，可以改善脊髓损伤且不良反应相对较少。近年来，研究者们对糖皮质激素治疗脊髓损伤的作用机制进行了大量研究，发现糖皮质激素在急性脊髓损伤后的保护机制主要有控制继发性炎症反应、改善脊髓水肿、调节胶质细胞的活性、抑制脂质过氧化反应、提高神经元兴奋性和抑制细胞凋亡[5]。

1.1 抑制炎症反应

脊髓损伤后，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等促炎介质在病变部位升高会加重脊髓损伤部位的炎症反应，从而引起严重的继发性脊髓损伤。而血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)可通过促进血管生成以加速脊髓损伤的修复[6]。SENCAR等[7]研究发现，MP与米诺环素联合治疗脊髓受损的大鼠时，TNF-α和IL-6炎症介质的表达明显下降。OZKUNT等[8]指出，在脊髓损伤的大鼠中，甲基强的松龙可以使小鼠脊髓节段的PDGF-β的表达显著增加且运动功能明显增强。SHAO等[9]研究发现，鞘内给予糖皮质激素受体激动剂地塞米松(DA)，可抑制TNF-α和IL-6的释放，缓解脊髓损伤导致的神经疼痛。

1.2 改善脊髓水肿

脊髓水肿是脊髓继发性损伤之一，若未及时进行治疗，则会加重神经细胞缺血、缺氧，甚至引起神经细胞坏死。因此，减轻细胞水肿在治疗脊髓损伤过程中至关重要。近年来大量研究表明，糖皮质激素在改善脊髓水肿中发挥一定的作用。LIN等[10]将大鼠随机分为对照组、假手术组、急性脊髓损伤组(ASCI)和MP治疗组，结果显示，ASCI组大鼠和MP治疗组大鼠均出现脊髓水肿，但MP治疗组脊髓水肿较ASCI组明显缓解，且该组小鼠的运动功能评分高于ASCI组小鼠；分别检测2组小鼠脊髓组织中的水通道蛋白4(AQP4)和内向整流钾通道4.1(Kir4.1)的含量发现，MP治疗组小鼠脊髓组织的AQP4和Kir4.1较ASCI组明显降低。因此，糖皮质激素改善脊髓水肿可能是通过降低脊髓组织中的AQP4和Kir4.1的表达来实现的。另有研究[11]表明，MP治疗脊髓损伤虽然可以降低AQP4的表达，但却可以通过增加血浆成分外渗促使组织水肿。所以，MP对脊髓水肿的作用还需要进一步的实验进行验证。

1.3 调节胶质细胞活性

中枢神经系统胶质细胞主要分为星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在神经炎症反应中发挥重要作用。小胶质细胞在脊髓损伤反应中被激活可导致多种炎症因子上调，从而加重脊髓继发性损伤[12]。KIM等[13]研究发现，使用小胶质细胞药物传递载体聚胺树突分子与曲安奈德联合用药治疗小鼠神经损伤结果显示，聚胺树突分子与曲安奈德联合用药可抑制脊髓小胶质细胞的活性、减轻神经性疼痛。LI等[14]研究发现，脂多糖(LPS)诱导了小胶质细胞内活性锌浓度的升高，MP给药后其浓度进一步升高，推断可能是通过锌转运蛋白(ZIP8)实现的。ZIP8表达增加会导致锌的主要抑制靶点NF-κβ的下调，而激活NF-κβ可以抑制自噬。MP处理后会导致NF-κβ表达下调，因此可以推测MP可引起细胞内活性锌浓度升高，下调NF-κβ的表达，最终导致小胶质细胞自噬功能的上调，从而保护大鼠脊髓损伤后的神经元运动功能，促进行为恢复。

星形胶质细胞作为中枢神经系统中数量最多的细胞，其在维持中枢神经功能稳定中发挥重要作用。有研究[15]发现，星形胶质细胞在脊髓损伤后可以通过隔离炎症因子、分泌各种保护因子和促进神经元生长促进脊髓损伤的修复。因此，维持星形胶质细胞的活性在脊髓损伤修复中有重要意义。SMANO等[16]研究指出，MPSS可以保护神经胶质细胞免受代谢紊乱的损害。ZOU等[17]研究指出，MP可以减轻急性创伤性SCI小鼠模型星形胶质细胞的死亡，抑制小胶质细胞的活化，促进神经修复和功能恢复。但同时也有研究[15]指出，脊髓损伤后星形胶质细胞在脊髓损伤区域附近会被迅速激活、肥大、增生，最后形成胶质瘢痕组织抑制脊髓损伤的修复。因此，对于糖皮质激素通过星型胶质细胞治疗脊髓损伤可能还需更进一步的探索。

2 糖皮质激素治疗SCI的消极作用

2.1 糖皮质激素治疗SCI的并发症

20世纪90年代，大量MP冲击疗法被认为是治疗急性SCI最为有效的药物治疗方法。但近年来大量临床研究[18]表明，该方法不仅无明显的益处，反而增加深静脉血栓、呼吸道感染、胃肠道疾病、肾上腺功能不全及高血糖等严重的并发症发生率。特别是老年脊髓损伤患者更应注意并发症的发生[19]。EVANIEW等[20]研究指出，在患者脊髓损伤8 h内给予MP治疗可显著改善短期运动评分，但在长期运动评分上与对照组并无明显差异，反而增加患者胃肠道出血的风险。CHIKUDA等[21]也发现，接受高剂量MP治疗的患者可显著增加胃肠道疾病的发生。SULTAN等[22]报道，急性SCI后8 h 内的MP治疗未能显示患者整体运动和神经系统评分的改善，且与未使用类固醇激素治疗组相比，MP治疗组患肺炎和高血糖的风险显著增高。

2.2 抑制神经干细胞的活性

糖皮质激素治疗脊髓损伤除了会引起上述并发症之外，其对室管膜内源性神经干细胞的影响近年来也备受关注。内源性神经干细胞具有分化为神经元和其他神经胶质细胞的潜能，脊髓损伤后这些细胞被激活并迁移至受损部位，分化为各种类型的神经细胞，促进脊髓损伤的修复[23]。

YE等[24]就MP对内源性神经干细胞的影响进行了相关研究，其将14只猕猴随机分为对照组、脊髓损伤组和MP治疗组。MP治疗组在脊髓损伤后立即静脉注射MP(30 mg·kg-1)，7 d后检测MP治疗组室管膜细胞明显低于脊髓损伤组，并得出结论，MP可抑制脊髓损伤后室管膜细胞的增殖。TANG等[25]进一步研究认为MP导致神经干细胞(NSCs)功能障碍，可能与MP造成NSCs部分LncRNA和mRNA差异表达有关。此外，MP也可以降低内源性神经前体细胞(NPC)的活力并抑制NPC的增殖，而内皮素受体B(EDNRB)激动剂可以逆转MP的这一作用。此外，有研究[26]还指出，MP对NSCs的功能影响可能与PI3K-Akt信号通路有关。

3 脊髓损伤的联合药物治疗

近年来，针对糖皮质激素治疗脊髓损伤存在的不良反应，学者们通过对糖皮质激素在脊髓损伤中的作用机制研究，提出了各种联合治疗方案。

3.1 纳米载体介导给药治疗法

大剂量MP常通过鞘内注射治疗脊髓损伤，但游离的MP存在多种不良反应，并且由于其水溶性较低往往限制了其给药方案和途径。而以白蛋白为基础的纳米颗粒可以封装治疗药物并靶向释放药物，表现出高生物相容性和低毒性。LIN等[27]研究发现，Nogo蛋白常表达于少突胶质细胞，其通过与轴突Nogo受体(NgR)结合抑制轴突生长，而Peptide NEP1-40是一种NgR拮抗剂，可特异性结合Nogo，显著改善轴突的生长；在白蛋白纳米颗粒内使用NEP1-40修饰的MP治疗脊髓损伤，不仅增强了MP的治疗效果，同时减轻了不良反应。CHEN等[28]研究指出，白蛋白偶联多层纳米乳(albumin-MNE)可在脊髓损伤部位特异性传递MP，减少并发症的发生。WANG等[29]利用一种生物降解聚合物作为DA载体可成功制备出DA/MPEG-PCL聚合物胶束，研究结果显示，该DA胶束可延长DA的释放时间，在减少损伤部位胶质瘢痕和囊肿形成和促进轴突再生等方面表现出了积极的治疗效果。

3.2 与中医药联合治疗

中医药治疗脊髓损伤具有经济、不良反应轻、疗效好等优势，可大大缓解治疗脊髓损伤引起的一系列并发症，如神经性疼痛、骨质疏松、深静脉血栓、呼吸系统疾病等[30]。曹海云等[31]将MP治疗组与益气活血汤和针灸联合MP治疗组进行对比，观察2组治疗前后神经及运动功能变化情况、感染和高血糖发生率情况，结果发现，采用针灸与益气活血汤联合MP治疗具有更显著的疗效，可明显降低并发症，促进神经和运动功能恢复。

3.3 与骨髓间充质干细胞联合治疗

骨髓间充质干细胞(BMSCs)具有良好的多向分化、神经营养和免疫调节等功能特性。近年来，其常被用于治疗包括脊髓损伤在内的各类难治性组织损伤性疾病。为了探究BMSCs与MP联合治疗的效果，研究者[32]将脊髓损伤大鼠分为对照组、MP组、BMSCs组和MP+BMSCs组，分别观察损伤部位TNF-α和IL-1β的表达情况和各组大鼠的后肢运动功能恢复状况，结果表明，MP+BMSCs组可明显提高大鼠后肢运动功能，降低TNF-α和IL-1β的表达水平，并且MP还可以有效提升移植BMSCs的存活率。但MP与BMSCs协同作用的内在分子机制尚未明确。

3.4 与其他药物联合治疗

MP与线粒体分裂抑制因子-1(Mdivi-1)联用可通过改善脊髓损伤大鼠脊髓组织线粒体功能状态，抑制脂质过氧化，促进脊髓损伤修复[33]。高压氧联合MP治疗脊髓损伤患者[34]，可使TNF-α和Caspase-3的表达显著降低，患者神经功能明显改善，脊髓组织损伤程度明显减轻。丹参酮IIA(TIIA)和MP联合治疗可刺激急性SCI后神经保护的快速启动从而保护神经元，同时也可降低MP的剂量，减少各类并发症的发生[35]。MP与米诺环素联合治疗脊髓损伤小鼠[7]，可显著降低TNF-α和IL-6的表达，减少脂质过氧化和神经细胞、胶质细胞的死亡；此外，也可观察到该组小鼠丙二醛(MDA)水平显著降低，超氧化物歧化酶(SOD)水平显著升高。

4 小结

以MP为代表的的糖皮质激素类药物有较好的抗炎、改善脊髓水肿和调节胶质细胞活性作用，其在治疗脊髓损伤中一直发挥重要作用。上述多项研究表明，糖皮质激素可以通过免疫抑制、调节水通道蛋白和调节胶质细胞活性等多种途径参与脊髓损伤的恢复过程。因此，糖皮质激素类药物在脊髓损伤患者治疗中具有一定的应用价值。然而，由于糖皮质激素类药物作用范围广、特异性较差等特点，往往引起深静脉血栓、呼吸道感染、胃肠道疾病、肾上腺功能不全及高血糖等严重并发症发生。因此，通过对糖皮质激素治疗脊髓损伤的进一步认识，并对药物进行改良、优化给药途径、提出合理的联合治疗方案等措施可大大提高其治疗效果，减少并发症的发生。同时，糖皮质激素可能抑制神经干细胞的增殖也让其在治疗脊髓损伤的过程中饱受争议，因此进一步研究糖皮质激素对神经干细胞和胶质细胞的影响对于指导临床治疗有重要意义。