从腹部外科视角探讨食管胃结合部腺癌的外科进展与争议

赵永亮，林 夏

(陆军军医大学第一附属医院普通外科，重庆，400038)

食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)通常指的是接触或跨越食管胃结合部(esophagogastric junction，EGJ)的腺癌。过去30年，AEG的发病率显著升高，引起了包括腹部外科、胸外科医师的广泛关注。日本国立癌症中心的数据表明，20世纪中叶至21世纪初，AEG占胃腺癌的比例由2.3%升至10.3%[1]。来自我国的一项研究显示，1988～2012年，AEG占胃癌的比例由22.3%增至35.7%[2]。其原因可能与普及幽门螺旋杆菌的根治性治疗、食管胃反流病高发病率及饮食谱改变等有关[3]。尽管以外科手术治疗为主的综合治疗不断进步，但AEG的预后仍不理想。研究表明，自20世纪90年代至今，AEG的5年生存率由8%仅提高到17%[4]。AEG的外科治疗内容包含原发肿瘤的切除、淋巴结清扫、消化道重建及预期可根治的联合脏器切除。由于AEG特殊的解剖位置及生物学行为，多数学者认为其是不同于食管癌、胃癌而独立的一种疾病，我国大多数医疗机构中胸外科与胃肠外科对AEG的治疗存在一定的交叉与重叠。目前关于AEG的手术路径、淋巴结清扫范围、胃切除范围、肿瘤分期、消化道重建等方面仍存在较大争议，尚缺乏高级别循证医学证据的研究，一定程度上影响了AEG的外科治疗效果。笔者以腹部外科医师的视角对AEG的外科进展及争议进行梳理，以期为广大同道提供参考。

1 AEG的临床分型

目前，AEG的分型主要有两种，Siewert分型与Nishi分型。Siewert分型是由德国学者Siewert于1987年首次提出的，根据肿瘤中心位置与EGJ的关系分为三型[5-6]:Siewert Ⅰ型，肿瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ上方1～5 cm；Siewert Ⅱ型，肿瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ上方1 cm至EGJ下方2 cm；Siewert Ⅲ型，肿瘤中心侵犯EGJ并位于EGJ下方2～5 cm，该分型是目前国际上最为广泛接受的AEG分型方式。另一种AEG分型方式为Nishi分型，为日本学者Mitsumasa Nishi于1973年提出，主要在日本广泛应用。该分型是指肿瘤长径≤4 cm，不区分腺癌鳞癌，肿瘤中心位于EGJ上下2 cm内，并根据肿瘤中心与EGJ的相对位置分为5型，E型，主要位于食管侧；EG型，偏食管侧；E=G型，横跨食管-胃；GE型，偏胃侧；G型，主要位于胃型[7]。需要指出的是，Nishi分型与Siewert分型在定义上属不同范畴，除Nishi分型包含鳞癌及限制肿瘤长径≤4 cm外，该分型所涵盖的AEG仅包括部分Siewert Ⅱ型及部分Siewert Ⅰ型AEG，而并不包含Siewert Ⅲ型的AEG。因此，在具体分析AEG患者临床资料时，需特别注意所采用的分型方法，不能笼统地一概而论。

2 AEG的TNM分期

TNM分期系统是AEG常用的分期方法，关于AEG各亚型的分期归属，第7版及第8版TNM分期系统也在不断更新。需要指出的是，在临床实际工作中，采用何种TNM分期方法将会在很大程度上决定后期是否需要辅助治疗及远期疗效预测的精准性。在第7版的TNM分期中，将Siewert 3种亚型归为食管癌分期系统[8]。一项来自日本的研究将Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者分别按第7版食管癌与胃癌TNM分期标准分期后发现，若按TNM-食管癌分期标准进行分期，Siewert Ⅱ型与Ⅲ型AEG患者的预后差异无统计学意义；而按TNM-胃癌分期标准进行分期，SiewertⅡ型与Ⅲ型AEG患者的预后差异有统计学意义；同时，采用TNM-胃癌分期与食管癌分期分别探究病理ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者的预后，结果显示胃癌分期较食管癌分期所预测的远期生存更加合理[9]。

第8版TNM分期系统将AEG各亚型的分期进行了更新。将肿瘤中心位于EGJ上下2 cm内的AEG按照食管癌分期系统进行分期，即“2 cm原则”。而将肿瘤中心位于EGJ下方2 cm以外的AEG按照胃癌分期系统进行分期[10]。来自我国华西医院及西京医院包含1 410例患者的大样本研究通过分析各期患者的分布情况、5年生存率及生存风险来比较两种分期系统的准确性，结果显示，在TNM-胃癌分期中，Ⅰ～Ⅳ期患者的生存风险呈线性升高；而按TNM食管癌分期，则呈波动性升高。同时，TNM-胃癌分期系统的C-index指数高于TNM-食管癌分期系统[11]。可见按照此“2 cm原则”，第8版TNM分期系统对于AEG预后的预测在实际临床应用中仍存在争议。

3 AEG手术路径的选择

AEG由于特殊的解剖位置，手术可能涉及胸腔、腹腔两个区域，因此常见的手术入路包括经胸、经腹及胸腹联合，如颈右胸腹三切口(McKeown)、右胸腹两切口(Ivor-Lewis)、左侧胸腹联合切口(left thoracoabdominal，LTA)、左胸切口(Sweet)、食管裂孔路径(transhiatal approach，TH)等。2018年的食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识推荐Siewert Ⅰ型选择经胸入路，Siewert Ⅲ型选择经腹入路，而Siewert Ⅱ型的手术路径选择仍存在争议[12]。来自日本的JCOG9502研究将食管侵犯长度<3 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者随机分为LTA与TH组，研究结果显示，两组5年生存率差异无统计学意义，但LTA组并发症发生率高于TH组，并且有3例手术相关并发症引起的死亡病倒，因此该研究建议对于食管侵犯长度<3 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型患者应选择TH入路[13-14]。Blank等[15]的回顾性研究比较了TH与Ivor-Lewis路径治疗SiewertⅡ型AEG的远期疗效，发现TH组中位总生存时间低于Ivor-Lewis组(33.6个月 vs. 38.4个月，P=0.02)。可见Siewert Ⅱ型的手术路径选择仍存在争议，手术路径的选择会影响淋巴结清扫、手术切缘、并发症及远期预后等。笔者建议，对于Siewert Ⅱ型AEG，应根据肿瘤侵犯食管的距离选择合适的手术路径，若肿瘤侵犯食管的距离<3 cm，可选择TH路径；若肿瘤侵犯食管距离≥3 cm，则应选择Ivor-Lewis路径。需要指出的是，我国大多数医疗机构单独设置胸外科与胃肠外科，对于Siewert Ⅱ型AEG的治疗，各科会根据自身团队经验、技术选择手术路径，如腹部外科医师不愿面对陌生的经胸手术而扩大指征选择TH路径，可能造成纵隔淋巴结清扫不彻底，从而影响远期预后。胸外科及胃肠外科应发挥各自手术方式的优势，必要时可联合手术，以期为患者提供最佳的治疗。

4 淋巴结的清扫及胃切除范围

AEG患者初诊时最常见的转移方式为区域淋巴结转移。研究报道，AEG的淋巴结转移率可达76.3%，高于胃下部癌的67.4%[16]。AEG的淋巴结清扫范围主要包含4个区域，即颈部、上纵隔、下纵隔及上腹胃周区域。掌握AEG的淋巴结转移规律对手术路径的选择、切除范围、规范的区域淋巴结清扫、患者的远期预后至关重要。对于AEG的淋巴结清扫范围，主要根据其分型决定。目前学术界对于Siewert Ⅰ型、Ⅲ型AEG的淋巴结清扫及胃切除范围已达成共识，即Siewert Ⅰ型AEG的标准手术方式为食管次全切除+近端胃切除，清扫纵隔及部分腹腔淋巴结；Siewert Ⅲ型AEG的标准手术方式为远端食管+全胃切除，淋巴结清扫范围重点在腹腔。而Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫及胃切除范围仍是争论的焦点，目前，众多学者在包括纵隔淋巴结、第10组淋巴结及远端胃周第5、第6组淋巴结的清扫方面仍存在争议。

4.1 纵隔淋巴结的清扫 纵隔淋巴结分为上、中、下三组淋巴结。Mitchell等[17]的研究发现，肿瘤侵犯食管长度是影响纵隔淋巴结转移的重要因素。Koyanagi等[18]的研究发现，当肿瘤侵犯长度超过2.5 cm，患者的上、中纵隔淋巴结转移率明显升高，并且术后生存率下降，由此可见，AEG的肿瘤侵犯食管长度是影响纵隔淋巴结转移、生存的重要因素。目前有关AEG淋巴结清扫的最高级别证据是一项来自日本的多中心前瞻性研究，该研究分析了EGJ上下2 cm内的cT2～4期AEG患者的淋巴结转移规律，研究发现，纵隔淋巴结的转移率总体低于腹腔淋巴结，通过肿瘤侵犯食管长度的亚组分析显示，当侵犯食管长度为2.1～3.0 cm时，下纵隔淋巴结转移率>10%；侵犯食管长度为3.1～4.0 cm时，上、中纵隔淋巴结的转移率为5%～10%；当侵犯食管长度>4 cm时，上纵隔淋巴结的转移率>10%[19]。来自我国的两项专家共识均推荐当Siewert Ⅱ型AEG肿瘤侵犯长度≤2 cm时，可不清扫下纵隔淋巴结；当侵犯食管长度为2.1～4.0 cm时，需清扫下纵隔淋巴结；侵犯食管长度>4 cm时，需同时行上、中、下纵隔淋巴结清扫[12,20]。因此术前行钡餐、胃镜及胸腹部CT评估AEG的食管侵犯长度，对手术方式的选择及纵隔淋巴结清扫范围就显得至关重要。纵隔淋巴结转移通常以下纵隔淋巴结转移为主，而下纵隔淋巴结中又以食管旁淋巴结(No.110)最为多见，因此下纵隔淋巴结的清扫中必须包含No.110组淋巴结[21]。需要指出的是，目前下纵隔淋巴结的清扫方法尚无统一的共识，主要是因为No.110、111、112组淋巴结的位置不易区分。由我国季加孚教授牵头正在开展的多中心临床研究Class-10可能为SiewertⅡ/Ⅲ型AEG下纵隔淋巴结的清扫带来高级别的循证医学证据，我们也将持续关注这一结果的发布。

4.2 No.10组淋巴结的清扫 在第4版的日版胃癌治疗指南中，胃中上部癌建议行标准的全胃切除术加D2淋巴结清扫，其中包括No.10组淋巴结的清扫[7]。但在该指南中，对于Nish分型下的AEG淋巴结清扫范围中却并未包含No.10组淋巴结。Li等[22]通过分析72例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的淋巴结转移规律发现，No.10组淋巴结的转移率为8.3%。日本的JCOG0110试验表明，对于近端胃癌患者行全胃切除术时，相较保留脾脏组(不清扫No.10组淋巴结)，脾脏切除组(清扫No.10组淋巴结)并未提高生存率，但同时增加了并发症发生率与出血量，并建议肿瘤未侵犯胃大弯侧时应避免行脾切除术[23]。基于该研究，第5版日本胃癌治疗指南作出了修改，即对于肿瘤位于胃上部1/3的肿瘤，若肿瘤未侵犯大弯侧，则不推荐切除脾脏[24]。因此，对于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG，肿瘤未累计大弯侧时不建议行预防性脾切除术。Lin等的回顾性研究发现，对于肿瘤长径>4 cm的Siewert Ⅲ型AEG，清扫No.10组淋巴结的5年生存获益指数较高(>3.0)[25]。这提示对于肿瘤长径>4 cm的Siewert Ⅲ型AEG，行保留脾脏的No.10组淋巴结可能使患者生存获益。目前，从手术技术角度上看，保留脾脏的No.10组淋巴结清扫是安全、可行的，但远期的生存是否获益仍需进一步观察随访。因此，笔者认为对于未侵犯大弯侧的AEG可保留脾脏；而对于怀疑No.10组淋巴结转移及预期可R0切除的患者，可考虑行联合脾脏切除或保留脾脏的脾门淋巴结清扫术。

4.3 No.5、6组淋巴结的清扫 多项研究显示，Siewert Ⅱ/Ⅲ AEG主要以腹腔淋巴结转移为主，因此其重点的淋巴结清扫范围主要集中在腹腔[26-28]。一项大样本多中心回顾性研究表明，若肿瘤为Ⅰ期，淋巴结转移主要发生在第1、2、3、7组，而5、6组淋巴结尽管保持高清扫率，但转移率均低于1%，同时其5年的生存获益指数也较低[21]。因此提出对于肿瘤长径≤4 cm的AEG患者无需清扫No.5、6组淋巴结。基于该研究，第4版日本胃癌治疗指南中新增了肿瘤长径≤4 cm的AEG的淋巴结清扫流程图[7]。而最新的第5版日本胃癌治疗指南中对其处理流程则更加明确[24]。但该研究所采用的分型为Nish分型，即纳入病例的肿瘤长径≤4 cm，并包含部分食管鳞癌，不含Siewert Ⅲ型的AEG患者，并且其纳入病例中T1期占比近60%。而我国80%的AEG患者就诊时已为进展期，并且肿瘤长径超过4 cm的比例较高，因此，该指南中的这一条建议是否适用于我国仍存在争议。中国专家共识认为，对于长径≤4 cm的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者应“选择性应用”该标准[12]。目前，AEG中的No.5、6组淋巴结是否需要清扫仍存在争议。来自我国的研究显示，AEG中No.5、6组转移的发生率超过10%[29-30]。一项多中心前瞻性研究表明，AEG患者的No.5、6组淋巴结转移率均<5%，但长径>6 cm时，其转移率超过10%，因此不能忽视肿瘤长径对淋巴结转移的影响[19]。Lin等纳入300例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者，发现其No.5、6组淋巴结的5年生存获益指数较低，但根据肿瘤长径进行亚组分析后发现，肿瘤长径>4 cm的SiewertⅡ型AEG，No.5、6组淋巴结转移率均>10%，并且清扫No.5、6组淋巴结的5年生存获益指数较高，因此推荐对于肿瘤长径>4 cm的SiewertⅡ型AEG患者行全胃切除术[25]。因此，笔者认为，对于肿瘤长径≤4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，若R0切除后预计残胃体积>1/2可行近端胃切除术；而对于Siewert Ⅲ型、肿瘤长径>4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，推荐行全胃切除术；但仍需更多的高级别循证医学证据支持。

5 AEG的微创外科治疗

早在1993年Cuschieri报道了第一例经右侧胸腔镜下食管切除术[31]，次年，Kitano等首次报道了腹腔镜下胃癌切除术[32]。经过数十年的发展，腹腔镜手术治疗早期胃癌已成为标准的治疗方式之一[33-34]。中国的Class-01试验同样证实了腹腔镜手术治疗进展期胃癌的安全性与可行性[35]。但AEG因其解剖位置的特殊性，手术可能涉及腹部、胸部两个区域，目前尚缺乏统一的微创外科治疗标准。尽管目前尚缺乏前瞻性临床试验的长期肿瘤学结果，对AEG施行经TH路径微创手术是有争议的，但在等待RCTs结果的同时，微创手术已被用于研究治疗AEG的可行性与安全性。

来自日本的回顾性研究通过比较腹腔镜与开腹手术经TH路径治疗AEG，短期手术结果表明，尽管腹腔镜组手术时间稍长，但相较开腹手术，其出血量更少，纵隔淋巴结清扫数量更多[36]。3年后，Sugita等的有关远期肿瘤疗效结果的研究显示，腹腔镜组与开腹组的5年生存率分别为98%与74%，造成如此大差异的原因是开腹组中患者肿瘤TNM分期较晚，随后经过病理分期的重新分层后，病理分期Ⅲ期中的腹腔镜组与开腹组5年生存率无明显差异[37]。Sugita等[36]的研究通过比较手术近期疗效与远期肿瘤疗效证明腹腔镜手术治疗AEG是安全、可行的。Huang等采用倾向性匹配评分纳入了171对AEG患者，研究显示相较开腹组,腹腔镜组手术时间更长，但手术出血量更少、需要输血的比例更低、半流质饮食时间更短、清扫淋巴结数量更多,腹腔镜组与开腹组的总生存率、无病生存率差异无统计学意义，根据Siewert分型的亚组分析显示，对于Siewert Ⅱ型的AEG，腹腔镜组总生存率、无病生存率明显优于开腹组[38]。Lin等通过倾向性匹配评分纳入了93对浆膜受侵的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG病例，同样的，结果显示腹腔镜组手术时间更长，但出血量更少、排气更早、进食流质时间更短、下床时间更短、切口长度更短；腹腔镜组与开腹组5年总生存率、5年无病生存率、复发模式、复发率差异均无统计学意义[39]。笔者认为，腹腔镜手术可作为常规治疗手段应用于AEG，但应由经验丰富的胃肠外科医师操作。因AEG手术复杂，一是对术者的手术技能提出了更高的要求，二是对于肿瘤分期较晚的患者，往往伴随肿瘤体积大、转移淋巴结多、潜在出血风险高、消化道重建困难等，这也限制了腹腔镜手术治疗AEG的推广应用。

理论上，相较传统腹腔镜手术，机器人手术系统能过滤手部震颤，并且通过其独特的关节设计保证在狭窄区域进行更加精确的操作。来自中国的两项前瞻性研究均显示，机器人辅助下远端胃切除术与全胃切除术的安全性、有效性[40-41]。一项纳入了40项回顾性研究并包含17 712例胃癌患者的Meta分析表明，相较腹腔镜手术，机器人手术术中失血量少，首次排气时间短，首次进食时间短，淋巴结清扫数量多，Clavien-Dindo≥Ⅲ级并发症发生率低，近、远切缘距离及复发率差异无统计学意义，但手术时间更长，手术费用更高[42]。近年，已有研究关注机器人手术治疗AEG。王道胜等[43]比较了机器人与腹腔镜手术治疗SiewertⅡ型AEG的短期疗效，结果显示，机器人组比腹腔镜组装机时间更长、出血量更少、食管切除长度更长、住院费用更高，淋巴结清扫质量更高，尤其膈下及下纵隔淋巴结的清扫。Wang等的单臂回顾性研究也分析了机器人手术治疗AEG的短期疗效，该研究共纳入37例机器人辅助下的Ivor-Lewis手术，术后3例(8.1%)患者发生吻合口漏，经保守治疗均顺利恢复[44]。

6 结 语

AEG因其逐渐增高的发病率，已受到了全世界学者的广泛关注。Siewert分型目前是学界公认的AEG分型方式。关于AEG外科诊疗的争议主要集中在Siewert Ⅱ型，包括手术路径、淋巴结清扫范围、胃切除范围、肿瘤分期等方面。伴随微创外科日新月异的进步，未来胸腔镜与腹腔镜手术可能是治疗AEG的主要方式。同样，鉴于AEG的特殊性，未来以胸外科、腹部外科、肿瘤科、消化内科、放射科为基础的多学科协作模式将在AEG的常规治疗中发挥举足轻重的作用。