术后C反应蛋白在预测腹腔镜结直肠癌术后早期吻合口漏中的作用：一项回顾性研究

李 梦，张加鑫，王 震，王 权

(吉林大学第一医院胃结直肠外科，吉林 长春，130021)

结直肠癌在世界范围内癌症排名第三，死亡率排名第二。据估计[1]，2020年约有超过190万例结直肠癌新发病例、90万死亡病例，约占癌症病例、死亡人数的十分之一。目前，外科手术是治疗结直肠癌的主要方法，然而术后感染、肠梗阻、吻合口漏等并发症严重影响着患者的康复，增加了患者的心理与经济负担[2-3]。多项研究表明[4-6]，术后吻合口漏发生率为2.6%～19.0%；吻合口漏是结直肠癌最严重的术后并发症之一，甚至可能引起腹盆腔严重感染、二次手术等，增加病死率，降低长期生存率[7-8]。吻合口漏可能发生于术后任何时间，但通常发生于术后7 d内，因此早期诊断对于控制吻合口漏至关重要。这就迫切需要可用于早期预测吻合口漏的生物标志物。C反应蛋白(C reactive protein，CRP)是一种急性期反应物，是临床中广泛用于炎症与感染的指标[9]，被证明可为监测结直肠癌术后吻合口漏的发生提供宝贵信息[10]。多项研究结果显示，术后血清CRP、血清C反应蛋白与白蛋白比值(C reactive protein to albumin ratio，CAR)是预测吻合口漏的可靠标志物，具有较高的诊断准确性[11-13]。本研究旨在通过探讨腹腔镜结直肠癌术后吻合口漏与CRP、CAR的关系，比较CRP、CAR对术后吻合口漏的预测效能，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2015年2月至2016年2月我院收治的162例行腹腔镜结直肠癌根治术患者的临床资料。纳入标准：(1)18～80岁，性别不限；(2)病理明确诊断为结直肠腺癌，行择期腹腔镜结直肠癌根治术；(3)术前未接受放化疗。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤或严重器质性病变；(2)行结直肠癌根治术前3个月内有手术史或服用激素、免疫抑制剂；(3)合并精神系统疾病。收集患者临床资料，包括基本信息(年龄、性别、BMI、合并症等)、肿瘤特征(大小、部位、分期等)、实验室指标[术前1 d及术后第1天(postoperative day 1，POD1)、术后第2天(postoperative day 2，POD2)、术后第4天(postoperative day 4，POD4)的CRP、前白蛋白、白蛋白、血红蛋白、肌酐]、手术相关数据(ASA分级、手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数量等)、术后相关指标(住院时间、并发症)。根据患者术后住院期间是否发生吻合口漏分为两组，吻合口漏组与无吻合口漏组。分别计算两组患者CAR(POD4，术后第4天CRP与白蛋白的比值)、CRP(POD4/POD1，术后第4天与术后第1天CRP的比值)、CRP(POD4/POD2，术后第4天与术后第2天CRP的比值)。

1.2 吻合口漏诊断标准 吻合口漏的定义由国际直肠癌研究组提出，即结肠-直肠或结肠-肛管吻合部位的肠壁完整性中断、缺损，使得腔内外间室连通(包括重建直肠储袋缝合线部位的漏)及于吻合部位旁出现盆腔脓肿[14]。诊断标准参考《中国直肠癌手术吻合口漏诊断、预防及处理专家共识(2019版)》[15]：肛周或腹部持续性疼痛不适感；局限性腹膜刺激征；术后持续性发热，体温 38～39.5℃；腹腔或盆腔引流管中有气体、脓液或排泄物流出；直肠指诊可触及吻合口瘘口；消化道造影或CT扫描证实吻合口不连续。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(上下四分位数)表示，计数资料以率表示。两组间差异比较使用Kruskal-Wallis检验、Mann-WhitneyU检验。方差分析用于比较四组并发症的CRP水平。通过受试者工作特征曲线下面积评估诊断准确性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

162例患者中男100例，女62例，平均(61.17±11.42)岁，平均住院(13.89±10.87)d；其中结肠癌78例，直肠癌84例，术后吻合口漏总发生率为5.56%(9/162)。两组患者年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤部位、有无远处转移等差异均无统计学意义(P>0.05)。术前实验室指标包括CRP、前白蛋白、白蛋白、血红蛋白、肌酐值两组间差异亦均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线特征及手术相关指标的比较

术后第1天，两组患者CRP水平差异无统计学意义(P=0.065)。而术后第2天、第4天，吻合口漏组CRP值高于无吻合口漏组(P=0.004，P<0.001)。POD2观察到CRP的峰值水平。吻合口漏组患者术后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)与CRP(POD4/POD2)均高于无吻合口漏组(P<0.001，P=0.001，P=0.008)。对结直肠癌患者术后吻合口漏进行多因素Logistic回归分析发现，术后第2天CRP、术后第4天CRP、术后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)与CRP(POD4/POD2)可作为术后吻合口漏的预测因子。见表2。

表2 结直肠癌患者术后吻合口漏多因素分析

进一步将患者分为吻合口漏组、其他感染型并发症组、非感染型并发症组与无并发症组，对四组患者不同时点的CRP水平进行比较，发现四组间术后第1天、第2天的CRP水平差异无统计学意义(P=0.118，P=0.106)，术后第4天CRP差异有统计学意义(P<0.01)，吻合口漏组CRP水平最高，无并发症组最低。从CRP波动趋势来看，吻合口漏组CRP水平术后持续升高至第4天达到峰值，而其他感染型并发症组、非感染型并发症组、无并发症组的CRP水平于术后第2天达到峰值。见表3。

表3 不同并发症分组患者CRP水平的比较

术后第1天、第2天、第4天CRP曲线下面积分别为0.659、0.790与0.887；术后第4天CRP的截断值为86.70 mg/L时，约登指数最高为0.804，此时灵敏度为100%，特异度为80.4%，阳性预测值为23%，阴性预测值100%；见图1A。CAR预测吻合口漏的受试者工作特征曲线下面积为0.879，CAR最佳截断值为2.71，此时约登指数0.689，灵敏度为88.90%，特异度为80.0%，阳性预测值20.51%，阴性预测值99.19%；见图1B。术后不同时点CRP预测吻合口漏的灵敏度与特异度见图1C，预测准确性指标见表4。

图1 灵敏度与特异度

表4 术后CAR水平与CRP在POD4水平上预测术后吻合口漏的准确性指标

3 讨 论

目前吻合口漏已成为结直肠癌手术不容忽视的术后并发症之一，可能进一步引起全身性严重感染、肠粘连、肠梗阻及吻合口狭窄等严重并发症。越来越多的证据表明，CRP升高是结直肠癌患者术后感染性并发症的重要参考指标[16-17]。本研究纳入的162例结直肠癌患者术后吻合口漏发生率为5.56%，多因素回归分析表明，术后第4天CRP是预测吻合口漏的重要独立因素，术后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)、CRP(POD4/POD2)对吻合口漏的阴性预测值较高，证实了术后第4天CRP在准确排除结直肠癌根治术后吻合口漏方面的价值。

多项研究已证实，术前CRP水平对于排除已存在的感染具有非常重要的指示意义，术前CRP升高与结直肠癌预后较差有关[18-20]。然而本研究发现，结直肠癌根治术患者中，术前CRP与术后吻合口漏之间无关联。这与既往研究一致[21-23]，血清CRP水平在结直肠癌根治术后立即升高。本研究中发生吻合口漏的患者，术后CRP水平一直上升至第4天，而其他感染性并发症、非感染性并发症、无并发症患者的CRP浓度于术后第2天达到峰值，然后趋于稳定或下降。Welsch等[24]的发现与本研究类似，CRP血浓度于术后第2天达到峰值，然后在无并发症的情况下逐渐下降。有学者提出CRP升高可能仅反映局部组织损伤或肿瘤坏死的非特异性炎症反应，血清CRP浓度在刺激后6 h内超过正常值，约48 h后达到峰值。因此，CRP血清值由其合成速率决定，并表示急性炎症反应的程度[25]。

除CRP对于吻合口漏的预测价值，我们的研究结果还发现，CAR也具有较高的阳性预测值。国内学者发现，术后第3天CAR有助于识别术后并发症发生率较高的患者，且该比值对术后并发症的诊断准确率高于单独使用的CRP[26]。这与我们的研究结果恰好相反，可能是因为对于CAR的定义时点不同。日本学者的研究也已证实，CAR在结直肠癌预后中的预测价值，高CAR组患者的无复发生存率、癌症特异性生存率显著低于低CAR组[20]。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究为单中心研究，未来需进行多中心研究以进一步验证研究结果。其次，本研究的研究对象仅限于接受腹腔镜结直肠癌手术的患者，结果尚未外推到接受开放或机器人结直肠手术的患者。最后，要确定吻合口漏的最佳预测指标，可能还需要更多的参数，如降钙素原、淋巴细胞等。