重复经颅磁刺激对抑郁症患者自杀意念疗效的Meta分析

兰金滢，万爱兰，邹晓伟，田洋丽，张剑昭

(南昌大学a.第一附属医院心身医学科，南昌 330006； b.公共政策与管理学院，南昌 330036)

世界卫生组织报告显示，目前全球范围内抑郁症患者超过3亿人，成为仅次于癌症的人类第二大杀手[1]。自杀意念与抑郁症状有密切关系，抑郁症是预测自杀的主要危险因素[2]。据统计，在我国抑郁症患者中大约有10%～15%的人可能死于自杀，抑郁症自杀在所有自杀的占比约为1/2～1/3[3]。传统的抑郁症治疗方式有药物治疗、心理治疗等，重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种无痛、无创的物理治疗技术，在抑郁症和抑郁症患者自杀意念的临床治疗中得到了广泛的应用[4]。

关于rTMS对抑郁症患者自杀意念的治疗效果，诸多研究却得出了不一致的结论。既往有研究结果显示[5]，rTMS对抑郁症患者的自杀意念的治疗效果并不优于对照组；然而，有随机对照试验[6]的结果则显示rTMS对抑郁症患者的自杀意念有一定的疗效。为了解决争议，有必要对以往的研究结果进行整合。本研究拟采用Meta分析，对rTMS治疗抑郁症患者的自杀意念的效果进行综合评价，为临床治疗提供进一步的证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究采用计算机检索中英文数据库。其中中文文献主要对CNKI数据库、万方数据库、维普期刊数据库进行检索，中文检索词包括“重复经颅磁刺激、抑郁症、自杀、随机对照试验”及相应的自由词，英文文献主要对Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science进行检索，英文检索词包括“repetitive transcranial magnetic stimulation” “depression” “suicide” “randomized controlled trial”，并检索自由词。手工检索相关综述的参考文献。检索时间为建库起至2021-11-30。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准。1)研究类型：rTMS对抑郁症患者自杀意念干预效果的随机对照试验；2)研究对象：抑郁症伴自杀意念患者；3)干预措施：试验组接受rTMS或rTMS+药物/其他治疗方式，对照组接受安慰剂或伪rTMS或伪rTMS+与试验组一致的药物/其他治疗方式；4)结局指标：主要指标包括但不限于自杀意念自评量表(SIOSS)、贝克自杀意念问卷(BSI)等；5)包括中英文文献。

排除标准。1)研究主题和研究对象不符的研究；2)数据重复发表的研究；3)无法获取全文以及数据不完整的研究。

1.3 资料提取方法

使用Endnote X9进行文献导入和筛选，2名研究者根据研究设计和研究对象的纳入和排除标准对文献进行筛选和对数据进行提取，若存在分歧，则通过讨论解决直到达成共识或咨询第3位研究者。提取文献的基本内容，包括第一作者、发表年份、试验组的样本量和干预方法、对照组的样本量和干预方法、rTMS的主要参数指标(刺激部位、频率、强度、治疗疗程)、结局指标等。

1.4 文献质量评价

使用Cochrane系统评价手册[7]进行质量评价，质量评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、对参与者和实施者的盲法、对结局评价实施盲法、退出与失访、选择性发表以及其他偏倚风险。评价的标准分为“低风险”“高风险”“风险不清楚”。若完全符合标准，则质量分级为A；部分符合标准，质量分级为B；全部不符合标准，质量分级为C。

1.5 统计学方法

使用RevMan5.4软件进行系统评价与Meta分析。首先进行异质性检验，若P<0.1且I2值>50%，则认为研究间存在较大的异质性，应当选用随机效应模型；若P>0.1且I2值≤50%，则认为研究间不存在异质性，应当选用固定效应模型。其次计算效应指标，由于本研究提取的数据类型为连续型数据，且不同研究的量表不同，因此选用标准化均数差(SMD)和置信区间(CI)作为效应指标。此外根据不同的rTMS频率、强度进行亚组分析。最后，采用漏斗图检验发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索上述数据库，共检索到文献222篇，其中中文文献99篇，英文文献123篇。剔除重复文献80篇；阅读文献题目和摘要后，剔除文献97篇；阅读全文后，根据纳入和排除标准进行筛选后，共纳入13篇随机对照试验文献[5-6,8-18]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的13篇文献中，英文文献3篇，中文文献10篇；共计1099名患者，其中试验组533名，对照组566名。文献的基本特征见表1。

文献质量评价：其中1篇文献[6]采用计算机随机分组，1篇文献[5]采用抛硬币随机分组，2篇文献[10-11]采用随机数字表进行分组，2篇文献[9,18]采用非随机的方法；3篇文献[5-6,8]采用分配隐藏；有4篇文献对参与者和实施者实施盲法，其中有1篇[10]采用单盲，3篇[5-6,8]采用双盲；有2篇文献[5-6]对结局评价实施盲法。纳入的13篇文献质量分级均为A的文献有2篇[5-6]，其余11篇文献[8-18]的质量分级均为B，质量评价结果见图2。

表1 纳入文献的基本特征

表1(续)

图2 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 rTMS对抑郁症患者自杀治疗的效果

纳入的13篇文献[5-6,8-18]均报告了rTMS对抑郁症患者自杀意念的疗效，各研究间异质性显著(I2=68%，P=0.000 2)，因此选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示rTMS治疗后，试验组与对照组之间抑郁患者自杀意念差异有统计学意义(SMD=-0.69，95%CI-0.91～-0.46，P<0.000 01)，提示rTMS能够降低抑郁症患者的自杀意念，见图3。

图3 rTMS对抑郁症患者自杀意念影响的森林图

2.3.2 亚组分析结果

根据rTMS的不同频率分为2个亚组，将rTMS频率≥5 Hz分为高频组，频率≤1 Hz分为低频组，其中11项研究[5-6,8-9,11-15,17-18]使用高频rTMS，2项研究[10,16]使用低频rTMS。结果显示：高频组(SMD=-0.66，95%CI-0.91～-0.41，P<0.000 1)与低频组(SMD=-0.88，95%CI-1.31～-0.46，P<0.000 1)对抑郁症患者自杀意念的疗效均显著优于对照组。见表2。

根据rTMS的不同刺激强度分为2个亚组进行分析，其中4项研究[9,11,14-15]使用刺激强度<100%MT的rTMS，7项研究[5-6,8,12-13,16-17]使用刺激强度≥100%MT的rTMS。结果显示：强度<100%MT组(SMD=-0.83，95%CI-1.07～-0.59，P<0.000 01)与强度≥100%MT组(SMD=-0.59，95%CI0.91～-0.26，P=0.000 4)对抑郁症患者自杀意念的疗效亦均有效。见表2。

表2 rTMS对抑郁症患者自杀意念疗效的亚组分析结果

2.3.3 发表偏倚检测

采用漏斗图检测纳入文献的发表偏倚，漏斗图上的圆点基本呈对称分布，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。见图4。

图4 漏斗图

3 讨论

GODI等[19]对rTMS对自杀意念的疗效进行系统评价，结果证实rTMS对降低自杀风险有着积极的作用。

本研究对rTMS对抑郁症患者自杀意念的治疗效果进行了Meta分析，一共纳入了13篇文献，共1099名研究对象，结果显示rTMS对抑郁症患者的自杀有显著的治疗效果，与GODI等[19]的研究结果一致。关于rTMS对自杀意念的疗效是独立作用还是通过改善抑郁症状来降低自杀意念还未有一致的结论[20]。神经生物学研究[21]表明，抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症等精神疾病的自杀企图与五羟色胺系统的异常密切相关。TURECKI等[22]指出，5-羟色胺2A受体(5-HT2A受体)基因的102T/C多态性对重性抑郁症患者的自杀意念有影响，5-羟色胺转运体(5-HTT)的功能障碍是研究最多的潜在生物自杀危险因素之一。此外，抑郁症患者的自杀风险的增加与下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱有关[23]。rTMS能够增加单胺代谢，使下丘脑-垂体-肾上腺轴正常化，从而降低抑郁症患者的自杀风险[24]。

神经影像学研究[25]表明，重度抑郁症伴有自杀的患者中，前扣带和内外侧前额叶的功能活动与患者的致死性有关。此外，眶额皮质的灰质体积下降、右侧杏仁核体积增大与抑郁症患者的自杀有关[26]。KIM等[27]发现，伴有自杀意念的重度抑郁症患者，其左侧眶额皮质的功能连接性降低与自杀的严重程度呈负相关。一项难治型抑郁症的磁共振成像研究[28]表明，左右背外侧前额叶皮质功能上分别与抑郁症相关区域膝下前扣带回和后扣带回皮质相连，因此背外侧前额叶皮质的位点可能是rTMS治疗难治型抑郁症的有效靶点。另研究[29]表明，抑郁症患者经过TMS治疗后左右背外侧前额叶皮质、眶额皮质、右侧膝下前扣带回的局部脑血流量明显降低，这可能是rTMS治疗抑郁症患者自杀意念的原因。

高频rTMS刺激左侧前额叶可以饱和皮层网络的抑制能力，产生更强的兴奋性；低频rTMS刺激右侧前额叶会产生运动皮层兴奋性的抑制性变化[30]，但是哪种频率能产生最佳的治疗效果还未得出一致的结论。本研究亚组分析结果显示，高频rTMS和低频rTMS对抑郁症患者的自杀意念均有效，与以往的Meta分析[31]结果一致。有研究[32]表明，rTMS刺激强度越高疗效越好。而本研究亚组分析结果显示，不同强度rTMS对抑郁症患者的自杀意念均有效，由于纳入的研究中rTMS的刺激频率不同，均是在同一刺激频率的前提下观察刺激强度的效果，因此会对刺激强度rTMS的亚组分析结果产生影响[33]。

本研究存在的不足：1)由于各研究的干预措施不同，且大多数研究未提及盲法和分配隐藏，因此存在一定的异质性。2)亚组分析中部分亚组纳入的文献较少，未来还需要纳入更多的研究，进一步验证本研究得出的结论。3)本研究仅以单相抑郁症患者作为研究对象，未来可以考虑研究rTMS对其他疾病如边缘型人格障碍、双相情感障碍的患者自杀意念的治疗效果。4)由于部分文章数据不完整，无法获取结果数据，因此纳入的文章不够完全。

综上所述，从现有的rTMS治疗抑郁症患者自杀意念的RCT研究中提取文献，其Meta分析结果表明，rTMS在降低自杀意念方面有一定的疗效，但由于个体之间存在的差异，还需更多的研究以探究最佳的rTMS刺激参数。