五苓散合桂枝茯苓丸对慢性心力衰竭患者心功能的影响*

陈勇，王洁，杨彤，杜磊，曹晋，何德英，任毅

1 重庆市中医院中医经典科 重庆 400021 2 贵州中医药大学研究生院 贵州贵阳 550002

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是高血压、冠心病、瓣膜病、心律失常、心肌病等各类心脏疾病及其他系统疾病导致的心脏功能衰竭，是当前人类面对重大挑战的疾病之一。欧洲心脏协会指出，目前在发达国家成人CHF的患病率在1%～2%，年龄＞70岁人群患病率高达10%[1]。2018年《中国心血管疾病报告》指出中国CHF患者的人数估计超过450万，CHF住院率占同期其他心血管病的20%，死亡率高达40%，5年死亡率为50%[2]。2016年由中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会制定的《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[3]指出“心衰病”的病机为本虚标实，可归纳为“水”“瘀”“虚”，“虚”属心阳亏虚，由虚至实，“水”“瘀”为病理产物属标实，其主要病机为“心阳亏虚，血瘀水停”，温补心阳，活血利水是慢性心力衰竭主要治疗原则，五苓散和桂枝茯苓丸源自《伤寒杂病论》，具有温补心阳，活血利水之功效，临床效果较好。本研究进一步观察五苓散合桂枝茯苓丸对心阳亏虚，血瘀水停型慢性心力衰竭患者的临床疗效和安全性，研究过程报道如下。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[4]中慢性心力衰竭的诊断标准：⑴存在典型的心衰症状和体征；⑵脑钠肽水平升高（NT-proBNP＞ 125ng/L和/或BNP＞35ng/L，和/或肺部或全身充血的客观证据；③心脏彩超提示心脏结构和/或功能异常。心功能分级标准符合《NYHA心功能分级标准》[5]中的有关内容：①心功能Ⅰ级，体力活动不受限制，一般体力活动不引起呼吸困难、乏力、心悸或心绞痛；②心功能Ⅱ级，体力活动轻度受限，休息时无症状，一般体力活动即引起明显呼吸困难、乏力、心悸或心绞痛发作；③心功能Ⅲ级，体力活动明显受限，休息时无症状，低于一般体力活动即引起显著呼吸困难、乏力、心悸或心绞痛发作；④心功能Ⅳ级，休息时也有症状，任何体力活动均会增加上述不适症状。

1.2 中医辨病辨证诊断标准 参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[6]制定心衰阳虚血瘀水停证辨证标准：①主症：心悸，乏力，气短/喘息；②次症：身寒肢冷，喜温；冷汗出；面色/口唇紫暗；③舌脉：舌紫暗或瘀斑、瘀点，舌下脉络瘀曲、青紫，舌体胖大，边有齿痕，脉沉迟或涩或结代。诊断：具备以上主症2项，次证2项，并结合舌象、脉象。

2 纳入、排除标准

2.1 纳入标准 ①符合指南诊断标准，且NYHA心功能II-III级的慢性心力衰竭患者；②符合中医“心阳亏虚，血瘀水停”型中医辨证标准；③患者年龄30～90岁；③同意参加本此研究。

2.2 排除标准 ①严重心力衰竭患者（心功能IV 级）；②严重肝肾功能损害（ALT/AST＞3倍上限/或血清Cre水平≥265umol/L）；③严重心脑血管疾病、血液系统疾病、神经系统疾病及恶性肿瘤患者；④急性心肌梗死、恶性心律失常、血流动力学不稳定患者；⑤孕妇或哺乳期妇女；⑥有精神异常或不愿合作；⑦对本药物过敏者；⑧参加其他研究者。

3 一般资料

此次试验所有患者均为2019 年 5 月—2021年 2月我院中医经典科住院的证属“心阳亏虚、血瘀水停”的患者，符合纳排标准，达到出院标准，由电脑生成随机数字表分为2组，共纳入 60 例患者，其中试验组30 例、对照组30 例。在研究期间，对照组脱落1例（病人主观原因自行退出、失去联系），最终有效可分析的资料共有 59 例，试验组 30 例，对照组 29 例。2组患者在年龄、性别、合并疾病（高血压、糖尿病、心律失常、冠心病、瓣膜病、卒中、肾病、慢阻肺）、基础用药（螺内酯、呋塞米、ACEI/ARB、地高辛、β-阻滞剂）基线水平上均无统计学意义，可以进行下一步分析。本研究符合医学伦理学标准，并得到重庆市中医院伦理委员会的审核和批准。

4 治疗方法

4.1 对照组 参照指南推荐[4]，利尿剂：呋塞米片（上海朝晖药业有限公司，批号：国药准字H31021074）20mg，口服，1次/d；螺内酯片（江苏正大丰海制药有限公司，批号：国药准字：H32020077）20 mg，口服，1次/d，根据患者对利尿剂的反应情况及容量负荷情况调整服用的剂量，一旦患者容量控制可、疾病得以有效控制，就以最小的效应量长期维持。血管紧张素转化酶抑制剂：培哚普利片（施维雅制药有限公司，批号：国药准字：H20034053）开始剂量4mg，口服，1次/d，作为基础用药，若不适用ACEI时使用血管紧张素受体阻滞剂：缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，批号：国药准字：H20173014）开始剂量80 mg，口服，1次/d。β2-受体阻滞剂：琥珀酸酸美托洛尔缓释片开始剂量（阿斯利康制药有限公司，批号：国药准字：H20140780）47.5mg 口服，1次/d，每隔2周后可使剂量加倍，以目标心率在60次/min为目标，若心率难以控制时，采用伊伐布雷定（法国施维雅药厂，批号：国药准字：H20150217）5mg 口服，1次/d。用药三周后，根据心率情况，可增加至7.5mg 口服，1次/d。应用以上药物，症状仍难以控制时加用洋地黄类药物：地高辛片（上海上药信谊药厂有限公司，批号：国药准字：H31020678），0.125mg，口服，1次/d。以上药物根据临床禁忌症与适应症选择使用。

4.2 治疗组 试验组在对照组常规治疗的基础上，每日给予五苓散合桂枝茯苓丸治疗（桂枝7.5g，猪苓12g，泽泻20g，白术12g，茯苓12g，桃仁10g等）由医院药剂科临方代加工做成丸剂），每次25粒（约5g），3次/d（约15g）。

5 疗效观察

5.1 观察指标 ①主要疗效指标：分别检测两组患者治疗前后的NT-ProBNP、LVEF。②次要疗效指标：NYHA心功能分级、6min步行试验。

5.2 疗效标准 ①NYHA心功能：显效：分级达到I级或分级提高2级以上；有效：分级提高1级，但没有2级；无效：分级提高不足1级；恶化：分级恶化1级或1级以上[5]。②6min步行试验中显效：长度＞550m或提高2级；有效：分级增加1级；无效：分级未见改变；恶化：分级较前减少[7]。

6 统计学分析

采用 SPSS 22.0 对试验组与对照组两组数据进行统计学分析。定量资料记录形式为平均值±标准差（±s），采用t检验或方差分析；定性数据记录形式为例数，采用卡方检验来分析。当P＜0.05认为存在统计学意义，若P＞0.05认为无统计学意义。

结果

1 2组患者治疗前后LVEF、NT-ProBNP比较

对2组患者治疗前后LVEF、NT-ProBNP分别进行测定，统计学分析组内对比结果提示LVEF、NTProBNP均有所改善（P＜0.05）。进一步进行组间对比提示LVEF有统计学意义（P＜0.05），但NT-ProBNP无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组治疗前后LVEF、NT-ProBNP水平比较（±s）

表1 2组治疗前后LVEF、NT-ProBNP水平比较（±s）

注：与本组治疗前对比，*P＜0.05；治疗后两组对比，△P＜0.05。

组别 例数 时间 LVEF（%） NT-ProBNP（pg/mL）试验组 30 治疗前 59.47±9.16 3867.25±3728.98治疗后 64.87±4.09*△ 2201.62±1491.20*对照组 29 治疗前 58.93±10.79 4592.41±4493.19治疗后 60.9±7.96* 3223.99±2643*

2 2组患者治疗前后NYHA心功能分级改善情况比较

对两组患者NYHA心功能分级进行统计学分析，试验组有效率53.33%，对照组有效率27.59%，结果提示两组对比具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后NYHA心功能分级比较

3 2组患者治疗前后6min步行试验比较

对2组患者治疗前后6min步行试验分别进行测定，经统计学分析，结果提示6min步行试验组内、组间对比具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后6min步行试验水平比较（±s）

表3 2组治疗前后6min步行试验水平比较（±s）

注：与本组治疗前对比，*P＜0.05；治疗后与对照组对比，△P＜0.05。

组别 例数 治疗时间 6min步行试验距离/m试验组 30 治疗前 411.67±65.24治疗后 488.73±51.54*△对照组 29 治疗前 415.38±79.63治疗后 424.14±79.67*

4 安全性分析及不良反应

临床试验、随访过程中，试验组与对照组两组病例在试验期间目前未发生不良反应。两组患者随访期间无死亡病例。治疗前后两组患者在肝功能、肾功能未发现与试验药物有关并且具有临床意义的异常变化，见表4。

表4 试验组与对照组治疗前后肝肾功能比较

讨论

慢性心力衰竭根据其症状和体征可归属于中医学的“心衰病”“喘症”“水肿”“痰饮”“心悸”等范畴，目前对慢性心力衰竭的病因病机认识逐渐归于统一，病因病机主要是心阳亏虚，血瘀水停，病位主要在心，涉及脾、肺、肾等脏腑，治疗应以温补阳气、活血利水为主要原则。五苓散合桂枝茯苓丸源于《伤寒杂病论》中五苓散和桂枝茯苓丸的合方，《伤寒论》中提及五苓散“小便不利，微热消渴者，五苓散主之。”，心衰患者临床上最主要症状为双下肢水肿，小便量少，心阳亏虚导致水邪内停、小便不利。《金匮要略》中提及桂枝茯苓丸“所以血不止，其症不去故也，当下其症，桂枝茯苓丸主之”，血不利则为水，水停加重血瘀，水瘀相互影响。两方合用具有温补阳气、活血利水的功效，这正契合慢性心力衰竭的主要病机，临床上心衰患者需长期服用药物，煎剂煎熬时间相对较长，易影响患者服药的规律性及持久性，《伤寒杂病论》中五苓散为散剂，桂枝茯苓丸为丸剂，均可提高患者的服药便利性，丸者缓也，慢性心力衰竭为慢性疾病，治疗周期及疗程较长，这也符合丸剂的使用，丸剂长期服用较汤剂依从性高，有助于临床观察。

中医药治疗慢性心力衰竭有着独特的疗效及优势，心阳亏虚、血瘀水停是主要病机，在心衰发展进程中，水饮从微到著、从隐性到显性且逐步加重，水饮的减轻也是心衰治疗好转的有效标志，治水便成为心衰临床证治的重要思路[8]。大量研究提示益气温阳、活血利水是主要治疗方法[9-14]，同时需兼顾五脏一体观，三因制宜，灵活处方[15]。实验表明，温阳法可在一定程度上改善心力衰竭大鼠心肌能量代谢，促进心功能恢复[16]。慢性心力衰竭中医体质类型以气虚质、阳虚质、血瘀质、痰湿质多见，与健康人群相比气虚质、阳虚质较多见是其重要特质。气虚质、阳虚质与心衰病发病有关，针对气虚质、阳虚质进行调控[17]，临床上在阳盛体质与阳虚体质上进行辨证论治，对于可在一定程度上有助于心衰病的预防与治疗[18]。

我们的研究结果提示，五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的LVEF，丸剂中含有桂枝，桂枝味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有通阳化气的功效。五苓散通过利水祛湿减轻心脏容量负荷，桂枝茯苓丸通过活血化瘀改善水湿停聚。这些功效可能与提高心衰患者的LVEF有关。NT-proBNP能调节血压和血容量的自稳平衡，并有利尿作用，主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激NT-proBNP 分泌的主要条件，影响NT-proBNP的干扰因素较多，如肾功能不全、年龄等均会影响NT-proBNP。研究结果提示五苓散合桂枝茯苓丸对心衰患者的NTproBNP改善不明显，这可能是由于NT-proBNP的干扰因素较多，也有可能是五苓散合桂枝茯苓丸强心作用相对不强，后期可考虑加用附片等中药增强五苓散合桂枝茯苓丸的强心功能。

NYHA心功能分级由纽约心脏病协会（NYHA）于1928年提出，因操作简单，临床上沿用至今，主要评价心衰患者的日常活动能力。有研究显示慢性心力衰竭患者的中医证型与NYHA心功能分级存在一定的关系，且各证型间与心功能分级有一定的内在联系，主要以阳虚、血瘀、水停为主[19]。我们的研究结果提示，五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的日常生活能力，五苓散合桂枝茯苓丸从温通心阳增强心肌的收缩舒张功能，活血利水减轻心脏容量负荷，这与西医的利尿强心相对应，这可能是五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的日常生活能力的主要原因。6min步行试验是评估患者运动能力评定的简易方法，可反映患者的心肺功能状况。对于那些步行不到200米的人风险最高[20]，6min行走距离仍然是心衰患者身体表现的重要衡量指标[21]。我们研究结果提示五苓散合桂枝茯苓丸可改善慢性心力衰竭患者的6min步行距离，这可能是五苓散合桂枝茯苓丸改善了慢性心力衰竭患者的临床症状，提高患者的运动耐力，从而改善慢性心力衰竭患者的病情预后。

综上所述，建立在西医基础治疗慢性心力衰竭的基础上，加用五苓散合桂枝茯苓丸，有助于提高心衰患者LVEF，有助于改善CHF患者的生活质量，研究结果可供临床参考应用。