2016—2020年某院尿路感染病原菌耐药性变迁与使用抗菌药物的频度相关性

王春晓 王峰 李明伟 王守恩 刘宝军

山东第一医科大学第二附属医院 1.药剂科；2.肿瘤科，山东 泰安 271000

尿系感染（urinary tract infection，UTI）是指致病菌在泌尿系统中生长、侵犯黏膜或组织而产生的炎症，属于临床常见的感染性疾病，也是院内感染的主要类型之一，约占院内感染的30%～40%［1］。近年来，由于在UTI治疗中抗菌药物的广泛应用，使UTI的病原菌发生了明显的变化，对抗菌药物的耐药性日趋严重，从而增加了治疗的难度，主要表现为经验性治疗时抗菌药物选择合理率降低、治疗时多重耐药菌感染时可选抗菌药物少等［2-4］。为了解UTI病原菌变化趋势以及抗菌药物使用对细菌耐药性的影响，为抗菌药物的合理应用提供参考，本研究对山东第一医科大学第二附属医院2016年1月—2020年12月的中段尿样本中分离出的病原菌进行统计，分析UTI最常见病原菌及其耐药性变迁与使用抗菌药物频度的相关性。

1 材料和方法

1.1 样本来源

收集山东第一医科大学第二附属医院2016年1月—2020年12月的住院患者中段尿，筛除同一病人同时间段、相同致病菌，共检出病原菌2 016株。

1.2 样本鉴定及药敏试验方法

使用全自动微生物鉴定/药敏分析仪（美国BD公司Phoenix 100），参照《全国临床检验操作规程》，对尿样分离、培养和鉴定；药敏试验采用稀释法（MIC法），结果判读参照美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推荐的析点标准［5］。质控菌株为大肠埃希菌ATCC25922（温州市康泰生物科技有限公司）。

1.3 抗菌药物应用数据来源

从医院合理使用抗菌药物监测网采集2016年1月—2020年12月使用抗菌药物的数据，筛除使用抗结核、抗寄生虫、抗病毒或外用抗菌药物的数据。

1.4 抗菌药物应用数据分析

抗菌药物按照不同的化学结构，依据《新编药物学》分类，统计各年度使用各类抗菌药物的情况，同时对各类抗菌药物年度应用频度（defined daily dose system，DDDs）进行比较排序。抗菌药物限定日剂量（defined daily dose，DDD）按照WHO药物统计方法学合作中心2019年推荐的剂量确定，DDDs=药品总用量/DDD值，抗菌药物使用频度=抗菌药物消耗量（累计DDD数）×100/同期治疗病患人天数。药物使用频度和DDDs越大，说明药品的用量越大，临床使用这类药品的倾向性就越强。

1.5 细菌耐药性变迁与抗菌药物DDDs相关性分析

对尿液样本中检出量最多的常用抗菌药物DDDs及细菌耐药率进行统计，使用SPSS 23.0统计分析软件进行Pearson相关性分析，计算各变量之间Pearson相关系数。结果判定：r＞0为正相关，r＜0为负相关。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 中段尿检出菌结果

中段尿样本共检出2 016株病原菌，主要菌种为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、屎肠球菌和粪肠球菌等，其中大肠埃希菌数量最多，共计1 300株，构成比为64.48%，并连续5年居中段尿检出菌第一位。见表1。

表1 中段尿样本检出菌株数及构成比

2.2 大肠埃希菌的耐药率

统计发现，大肠埃希菌对青霉素类药物，如哌拉西林、氨苄西林耐药率最高，均＞73.0%；对喹诺酮类抗菌药物耐药率较高，均＞58.9%；对头孢菌素类药物耐药率由高到低依次是头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟和头孢他啶，因此该类药物中头孢他啶最敏感（耐药率＜27.3%）。对β-内酰胺酶抑制剂的复合抗菌药物如哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢哌酮/舒巴坦耐药率均＜10.1%，但对氨苄西林/舒巴坦类药物的耐药率较高；对阿米卡星的耐药率低，均＜6.7%，但对庆大霉素的耐药率高，均＞41.1%；对碳青霉烯类药物耐药率均＜1.1%；对替加环素的耐药率为0。详见表2。

表2 2016—2020年大肠埃希菌耐药率（%）

2.3 各年度常用抗菌药物DDDs及排序

2016年1 月—2020年12月 常 用 抗 菌 药 物DDDs及排序见表3。统计发现，常用的抗菌药物DDDs增长分别为-1.0%、7.6%、-8.1%、17.0%。其中头孢呋辛、头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、头孢唑肟DDDs连续5年居前4位。头孢唑肟和美罗培南DDDs逐年升高，2020年增长最显著；头孢唑林、环丙沙星DDDs呈先升高后降低趋势；亚胺培南和头孢他啶DDDs先降低后升高，阿莫西林/克拉维酸钾的DDDs呈现逐年下降的趋势。

表3 2016—2020年常用抗菌药物的使用频度

2.4 大肠埃希菌耐药率与抗菌药物DDDs相关性分析

结果显示，大肠埃希菌对头孢吡肟、头孢他啶的耐药率与美罗培南DDDs变化呈负相关（r=-0.986、-0.985，P＜0.05），与阿莫西林/克拉维酸钾DDDs变化呈正相关（r=0.963、0.976，P＜0.05）；对亚胺培南和美罗培南耐药率与头孢哌酮钠/舒巴坦DDDs变化呈负相关（r=-0.951、-0.951，P＜0.05）。

3 讨论

本研究中大肠埃希菌感染的占比高达64.48%，是引起UTI最主要的病原微生物，与龙姗姗 等［6］的 研 究 结 果 基 本 一 致，较CHINET中 国2018年细菌耐药监测尿道样品分离出的大肠埃希菌比例（43.6%）高［7］，与另一文献报道一致［8］，较国外文献报道的比例（84%）低［9］。大肠埃希菌对生长繁殖条件要求较低，其固有的菌毛对尿路黏膜具有特殊的粘附作用，使其易在尿路中定植，同时产生抑制尿路蠕动和扩张的物质，使尿液无法冲刷细菌，从而易导致UTI［10］。

本研究显示，大肠埃希菌对氟喹诺酮类、青霉素类和头孢菌素类药物有较高的耐药率，与CHINET中国2018年的细菌耐药率监测结果接近。有研究表明，大肠埃希菌对青霉素和头孢菌素的主要耐药机制为产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase,ESBLs)，其中以CTX-M基因型最为常见，这种情况在我国更为普遍［11-12］。已发现的CTXM型ESBLs有130多种，至少可以分为5个亚群［13］。另外Daoud等［14］以及张珍丹等［15］指出，产ESBLs菌株感染与UTI的复发相关。研究发现，喹诺酮类抗菌药物的耐药机制中，aac（6’）-Ib-cr和qnr基因是由质粒介导的［16］，与blaCTX-M型基因的耐药机制相同，两者可经转化、转导、整合等方式产生对喹诺酮类药物的耐药性。碳青霉烯类药物因难以被超广谱β-内酰胺酶水解，对产ESBLs大肠埃希菌有非常好的活性。但随着美罗培南、亚胺培南等药物广泛应用，临床也出现了对该类抗菌药物耐药菌株的报道［17-18］。可见在临床治疗UTI的过程中不应盲目经验性选用头孢菌素和喹诺酮类药物，推荐选用加酶抑制剂类和碳青霉烯类药物，但应加强对上述药物的管理，避免滥用增加耐药性。

相关性分析显示，大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南耐药率与头孢哌酮钠/舒巴坦DDDs变化呈负相关，对头孢吡肟、头孢他啶耐药率与美罗培南的DDDs变化呈负相关，分析原因可能与近年来美罗培南使用增加，相对减少了对头孢类抗菌药物的使用比重，因而对头孢吡肟、头孢他啶的耐药率下降，同时由于头孢哌酮钠/舒巴坦的大量使用，一定程度上延缓了对美罗培南和亚胺培南耐药率的发生；对头孢吡肟、头孢他啶耐药率与阿莫西林/克拉维酸钾DDDs变化呈正相关，可能与头孢类抗菌药物与阿莫西林存在一定的交叉耐药性有关。

综上所述，大肠埃希菌是导致UTI的主要致病菌，其耐药性与抗菌药物应用强度存在一定的相关性，但药物使用情况对细菌耐药率的影响具有复杂性，而不是单纯的对应关系，其更多相关性尚需进一步研究，治疗时需要全面分析药敏结果、病原菌的耐药性变化和治疗药物的特点等多重影响，合理选择抗菌药物，从而延缓或减少病原菌耐药性的发生。

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