氟哌噻吨美利曲辛联合富马酸伏诺拉生治疗难治性反流性食管炎的临床效果

李 枭，刘国华，刘钜光，叶彬明，姚金顺

（东莞市清溪医院内五科，广东东莞 523660）

在食管清除能力降低、食管感觉异常、抗反流功能下降、胃排空延迟、食管黏膜防御屏障减弱等因素作用下，会造成胃酸反流，进而损伤食管黏膜，引发烧心、嗳气、反流、上腹灼烧感等症状，即为难治性反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）[1]。富马酸伏诺拉生具有持久抑酸、首剂全效等特点，属于新型胃酸分泌抑制剂，抑酸效果明显优于质子泵抑制剂。小剂量（20 mg/次）服用伏诺拉生，即可发挥稳定抑酸作用，该药物能够将胃内酸碱度（pH）值调整至4.0以上[2]。氟哌噻吨美利曲辛适用于抑郁、神经衰弱、焦虑等精神心理疾病治疗，有研究证实，RE的发生发展与情绪有关，80%以上的RE患者伴随焦虑、抑郁等心理问题[3]。基于此，本研究将对氟哌噻吨美利曲辛、富马酸伏诺拉生的联合应用效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年9月至2022年6月东莞市清溪医院收治的128例RE患者，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各64例。对照组患者中男性29例，女性35例；年龄20～70岁，平均年龄（48.95±2.24）岁；病程2～11个月，平均病程（5.26±1.03）个月；食管炎分级[4]：A～B级28例，C～D级36例。观察组患者中男性31例，女性33例；年龄22～69岁，平均年龄（49.33±2.2.60）岁；病程3～12个月，平均病程（5.12±1.08）个月；食管炎分级：A～B级24例，C～D级40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经东莞市清溪医院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合RE的诊断标准[5]，并经内镜、食管24 h pH监测等检查确诊者；②质子泵抑制剂治疗＞8周，但疗效不佳。排除标准：①治疗药物过敏者；②伴有器质性病变者，如食管癌、胃癌等；③伴有严重精神心理疾病者；④有药物滥用史、酗酒史者；⑤无法足量、足疗程服药者。

1.2 治疗方法 对照组患者口服富马酸伏诺拉生片（Takeda Pharmaceutical Company Limited，国药准字J20200011，规格：20 mg/s），20 mg/次，1次/d，连续用药1个月。观察组患者伏诺拉生片用法用量同对照组，加用氟哌噻吨美利曲辛片（H.Lundbeck A/S，国药准字H20171104，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg），1片/次，2次/d，于早饭、午饭后服用，连续治疗1个月。

1.3 观察指标 ①治疗总有效率。于治疗1个月后，参照患者症状评估，分为显效（胸痛、烧心、反流、嗳气、上腹灼烧感等症状消失，食管黏膜损伤愈合＞85 %）、有效（上述症状减轻，对进餐、水平影响小，食管黏膜损伤愈合50 %～85 %）、无效（上述症状无改善或加重，食管黏膜损伤愈合＜50%）3个等级，总有效率=1 - 无效率。②胃肠激素水平。于治疗前、治疗1个月后测定，所选指标血管活性肠肽（VIP）、胃动素（MTL）、胃泌素（GAS），正常参考值分别 为≤60 pg/mL、5～300 ng/L、20～160 ng/L。③心理状态。测定时间同上，参照汉密尔顿焦虑量表（HAMA）[6]、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）[7]评分评估，临界值均为7分，前者涉及心血管系统症状、自主神经系统症状、失眠、感觉系统症状、认知功能、焦虑心境等条目，后者涉及胃肠道症状、全身症状、性症状、激越、早醒、入睡困难、有罪感等维度，分数与患者焦虑、抑郁程度呈正比。④症状评分。测定时间同上，参照反流性疾病问卷[8]评估，涉及反酸、胸骨疼痛、胃灼热3个维度，各维度评分分为0分（无症状）、2分（轻度）、4分（中度）、6分（重度）4个等级，总分0～18分，分数与症状严重程度呈正比。

1.4 统计学分析 使用SPSS 26.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率比较 观察组患者的治疗总有效率为96.87%，高于对照组的85.94%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗总有效率比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后胃肠激素水平比较 治疗后，两组患者VIP水平均降低，GAS、MTL水平均升高，且观察组VIP水平低于对照组，GAS、MTL水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后胃肠激素水平比较（±s ）

表2 两组患者治疗前后胃肠激素水平比较（±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。VIP：血管活性肠肽；MTL：胃动素；GAS：胃泌素。

组别 例数 VIP（pg/mL） MTL（ng/L） GAS（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 64 62.75±5.42 16.23±2.42* 127.85±20.33 290.43±18.56* 85.97±6.41 154.28±11.79*对照组 64 62.04±5.28 21.15±3.08* 129.02±21.16 261.22±17.89* 86.24±6.59 132.25±10.62*t值 0.751 10.049 0.319 9.065 0.235 11.107 P值 0.454 ＜0.001 0.750 ＜0.001 0.815 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后心理状态比较 治疗后，两组患者HAMA、HAMD评分均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后心理状态对比（分，±s ）

表3 两组患者治疗前后心理状态对比（分，±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。HAMA：汉密尔顿焦虑量表；HAMD：汉密尔顿抑郁量表。

组别 例数HAMA评分 HAMD评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组6422.36±3.82 7.12±3.04*20.87±2.94 7.65±2.43*对照组6421.98±3.8512.85±3.61*21.05±2.9611.49±2.55*t值 0.561 9.713 0.345 8.721 P值 0.576 ＜0.001 0.731 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后症状评分比较 治疗后，两组患者反酸、胃灼热、胸骨疼痛症状评分及总分均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后症状评分比较（分，±s ）

表4 两组患者治疗前后症状评分比较（分，±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 反酸 胃灼热 胸骨疼痛 总分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 64 4.02±0.85 0.75±0.24* 3.95±0.63 0.78±0.32* 3.69±0.82 0.71±0.33* 11.72±1.14 2.23±0.89*对照组 64 3.98±0.88 1.29±0.30* 3.88±0.61 1.32±0.35* 3.51±0.87 1.42±0.39* 11.65±1.08 4.09±1.02*t值 0.262 11.245 0.639 9.109 1.205 11.118 0.356 10.992 P值 0.794 ＜0.001 0.524 ＜0.001 0.231 ＜0.001 0.722 ＜0.001

3 讨论

RE病因复杂，与食管下括约肌异常、食管推进蠕动力下降、食管防御屏障作用减弱、内脏痛觉过敏、胃排空延迟、高胃酸分泌状态、精神心理因素等密切相关。RE发生后，此类患者以上腹痛、反流、嗳气、上腹灼烧感、胸骨后疼痛为主要症状，胃酸反流侵蚀食管，可引发不同程度的食管黏膜损伤，以黏膜糜烂、发红为典型表现，在食管镜下，可对患者进行明确诊断。常规促动力、抑酸疗程为8～12周，但受依从性差、不良饮食习惯、抑酸强度不够、食管敏感性高等因素影响，患者易出现治疗效果不佳、停药后复发等现象[9]。有研究显示[10]，RE患者治疗中，采取胃苏颗粒、碳酸铝镁、埃索美拉唑三联疗法，可获得理想疗效，但存在停药后易复发、服用不方便、治疗疗程长等不足。

富马酸伏诺拉生可长时间停留在消化道及胃壁细胞部位，以钾离子的形式，抑制K＋-ATP酶活性、H＋，在体内无需转化，可以原形药发挥作用，抑制消化道黏膜损伤[11]。首次予以RE患者20 mg伏诺拉生，其作用不受进食影响，可在4 h内将胃内pH值提升至7左右，其效果明显优于常规质子泵抑制剂，是目前RE治疗的有效药物。有研究指出[12]，不良情绪是RE诱因之一，此类患者有精神压力过大、遭受生活应激事件等特点，且RE引起烧心、胸骨疼痛、反酸、吞咽困难症状，会进一步加重患者烦躁、抑郁、睡眠不佳等症状表现，二者可形成恶性循环。本研究发现，观察组患者治疗后的症状评分及总分均明显低于对照组，说明氟哌噻吨美利曲辛、富马酸伏诺拉生的联合使用，可明显改善胃食管反流的症状，利于患者康复。同时，观察组患者治疗总有效率（96.87%）高于对照组（85.94%），观察组患者HAMA、HAMD评分低于对照组，说明氟哌噻吨美利曲辛、富马酸伏诺拉生的联合使用能够显著缓解患者焦虑和抑郁的情绪，显著提高治疗效果。

作为轻中度抑郁、焦虑治疗常用药，氟哌噻吨美利曲辛由氟哌噻吨、美利曲辛这两种有效成分组成，前者可影响多巴胺受体，抑制机体突触前膜对去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）的再摄取，改善神经信号转导，发挥双向抗抑郁作用；后者可促进多巴胺合成、释放，有效调节机体突触前膜多巴胺受体，发挥抗焦虑、抑郁作用；二者药效协同互补，可有效减少耐药、成瘾、嗜睡、抗胆碱能副作用等情况，且在缓解胃灼热、胃反流等不适感，降低机体内脏敏感性方面，该药也能发挥突出效果，故常用于RE患者治疗。GAS由G细胞分泌，广泛分布于胃窦部、胃底部及十二指肠等部位，是重要的胃肠激素，可促使胆囊收缩，刺激各类胃蛋白酶原分泌，延缓胃排空，减轻胃食管反流症状；MTL可促进胃强力收缩，增加食管下段括约肌压力，提升胃肠道运输作用；VIP功能多样，在消化系统中，可起到松弛食管下段括约肌、舒张肠道平滑肌等作用，其水平变化与RE密切相关[13]。有研究显示[14]，5-羟色胺（5-HT）、降钙素基因相关肽（CGRP）与内脏高敏感性有关，参与胃肠感觉调节和胃肠道动力调控，是RE发生、发展的重要监测指标。本研究还发现，治疗后两组患者VIP水平均降低，GAS、MTL水平均升高，观察组MTL、GAS水平高于对照组，VIP水平低于对照组，说明了氟哌噻吨美利曲辛联合富马酸伏诺拉生能明显改变反流性食管炎患者胃肠激素水平，从而达到抑制消化道黏膜损伤加重的效果。

综上所述，予以REE患者氟哌噻吨美利曲辛联合富马酸伏诺拉生治疗效果显著，可调节患者胃肠道激素水平，降低患者反酸、胃灼热、胸骨疼痛等症状评分，改善患者不良心理状态，可在临床应用。