利奈唑胺、莫西沙星结合四联抗结核药物治疗难治性结核性脑膜炎的效果观察

朱 刚，何伏虎

（1.菏泽市牡丹区疾病预防控制中心结核病防治所；2.菏泽市传染病医院结核科，山东菏泽 274000）

难治性结核性脑膜炎是较为严重的一种结核病，指的是结核分枝杆菌直接入侵或通过血液入侵至蛛网膜下隙，进而导致脊髓、脑实质、脑神经、脑血管等发生病变，通常伴有头痛、食欲不振、盗汗、低热等症状，由于其病情较为复杂且严重，具有较高的病死率。临床常采用四联抗结核联合其他抗菌药物的方法进行治疗，莫西沙星是临床应用较为广泛的一种抗菌药物，可通过对细菌合成脱氧核糖核酸的过程产生抑制作用，发挥杀菌作用，但患者可能出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不良反应[1]。作为唑烷酮类抗生素的利奈唑胺，可通过抑制革兰氏阳性菌的生长繁殖达到抗菌的效果，同时还可通过血脑屏障充分发挥药物的抗菌作用，达到治疗效果[2]。基于此，本研究旨在探讨难治性结核性脑膜炎患者应用利奈唑胺、莫西沙星结合四联抗结核药物治疗的临床效果及对其脑脊液相关指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2020年12月菏泽市传染病医院收治的92例难治性结核性脑膜炎患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，各46例。对照组患者中男性23例，女性23例；年龄33～58岁，平均年龄（39.82±4.21）岁；格拉斯哥昏迷评分法（GCS）评分4～8分，平均GCS评分（6.51±0.96）分；病程4～13个月，平均病程（7.24±1.61）个月。观察组患者中男性25例，女性21例；年龄34～56岁，平均年龄（39.78±4.15）岁；GCS评分4～8分，平均GCS评分（6.55±0.91）分；病程3～12个月，平均病程（7.12±1.54）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经菏泽市传染病医院的医学伦理委员会批准，患者及家属均自愿参与并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国结核病病理学诊断专家共识》[3]中关于疾病的诊断标准者；②近3个月未服用过利奈唑胺进行治疗者；③不存在心、肝、肾功能障碍者。排除标准：①合并系统性损伤者；②存在中枢神经系统感染或全身感染者；③对本研究使用药物过敏者等。

1.2 治疗方法 两组患者均根据病情严重程度给予营养脑神经、改善脑脊液循环和降低脑水肿等基础对症治疗，同时接受四联抗结核药物口服治疗：盐酸乙胺丁醇片（甘肃莫高实业发展股份有限公司制药厂，国药准字H62020336，规格：0.25 g/片）0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺片（福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H33021921，规格：0.25 g/片）1.5 g/次，1次/d；利福平片（吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，国药准字H22023236，规 格：0.15 g/片）0.45 g/次，1次/d；异烟肼片（国药集团武汉中联四药药业有限公司，国药准字H42020294，规格：0.1 g/片）0.6 g/次，1次/d。对照组患者联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液（杭州民生药业股份有限公司，国药准字H20203717，规格：400 mg/剂）静脉滴注治疗，400 mg/次，1次/d。观察组患者则联合利奈唑胺葡萄糖注射液（江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H20203466规格：200 mg/剂）静脉滴注治疗，600 mg/次，1次/d。两组患者的连续治疗时间均为1个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效：治疗后患者的脑脊液相关指标恢复正常，临床症状体征全部消失为显效；临床症状体征显著好转，脑脊液相关指标明显改善为有效；临床症状体征及脑脊液相关指标均无明显变化为无效。（显效例数+有效例数）/总例数×100%=临床总有效率。②GCS评分[4]、发热消失时间、意识障碍恢复时间：分别于治疗前后，用GCS对两组患者的昏迷程度进行评分，总分3～15分，得分越高，提示昏迷程度越轻。对两组患者的发热消失时间和意识障碍恢复时间进行记录和比较。③脑脊液神经生长因子、内皮素、神经元特异性烯醇化酶（NGF、ET、NSE）：分别于治疗前后，使用腰椎穿刺的方式采集两组患者的脑脊液约3 mL，采用酶联免疫吸附法检测NGF、ET、NSE水平。④丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）：分别于治疗前后，采集两组患者5 mL静脉血，置于离心装置以3 000 r/min离心15 min分离血清，采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、GGT水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料用（±s）表示，采用t检验；计数资料用[例（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者的总有效率为95.65%，高于对照组的82.61%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者GCS评分、发热消失时间、意识障碍恢复时间比较 与治疗前相比，治疗后两组患者的GCS评分均升高，且观察组高于对照组；观察组发热消失时间、意识障碍恢复时间均短于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者GCS评分、发热消失时间、意识障碍恢复时间比较（±s ）

表2 两组患者GCS评分、发热消失时间、意识障碍恢复时间比较（±s ）

注：与治疗前比，*P＜0.05。GCS：格拉斯哥昏迷评分法。

组别 例数GCS评分（分） 发热消失时间（d）意识障碍恢复时间（d）治疗前 治疗后观察组466.55±0.9111.42±1.65*13.84±3.422.26±1.11对照组46 6.51±0.96 9.25±1.04*22.58±3.294.31±1.09 t值 0.205 7.546 12.491 8.937 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患者脑脊液NGF、ET、NSE水平比较 与治疗前比较，治疗后两组患者脑脊液NGF水平均升高，且观察组高于对照组；两组患者脑脊液ET、NSE水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者脑脊液NGF、ET、NSE水平比较（±s ）

表3 两组患者脑脊液NGF、ET、NSE水平比较（±s ）

注：与治疗前比，*P＜0.05。NGF：脑脊液神经生长因子；ET：内皮素；NSE：神经元特异性烯醇化酶。

组别 例数 NGF（pg/mL） ET（pg/mL） NSE（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 46 0.16±0.03 0.43±0.08* 0.42±0.11 0.23±0.06* 29.33±9.49 13.97±2.74*对照组 46 0.17±0.02 0.29±0.06* 0.44±0.12 0.33±0.09* 29.35±9.56 17.68±3.07*t值 1.881 9.495 0.833 6.270 0.010 6.115 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者血清ALT、AST、GGT水平比较 与治疗前比较，治疗后两组患者血清ALT、AST、GGT水平均升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后组间血清ALT、AST、GGT水平相比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者血清ALT、AST、GGT水平比较（U/L，±s ）

表4 两组患者血清ALT、AST、GGT水平比较（U/L，±s ）

注：与治疗前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；GGT：谷氨酰转肽酶。

组别 例数 ALT AST GGT治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 46 64.82±6.47 103.48±8.67* 79.57±0.65 125.16±13.52* 142.79±13.10 263.06±16.74*对照组 46 64.85±6.54 101.67±9.69* 79.64±0.62 124.75±13.73* 142.77±13.06 262.35±16.67*t值 0.022 0.944 0.529 0.150 0.007 0.204 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 讨论

结核性脑膜炎是结核杆菌侵犯引起感染，且病菌不断扩散传播至软脑膜下导致结核结节的形成，当结节破溃后，病菌则进入到蛛网膜下腔所导致。其易感因素主要有营养不良、糖尿病、长期激素治疗、嗜酒、恶性肿瘤及获得性免疫缺陷综合征等。临床常规治疗以抗结核药物为主，其中莫西沙星对厌氧菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及衣原体等多种病菌均有较好的抑制效果，其杀菌效果取决于药物的使用浓度，血药浓度较高时具有更好的治疗效果，但患者可能出现肝酶升高、过敏性皮炎等情况[5]。

血清ALT、AST、GGT水平是反映患者肝功能情况的重要指标[6]。利奈唑胺的作用机制与亲脂性分子有着密切的关系，其透过血脑屏障的效果较好，可促进药物充分发挥作用，提高治疗效果；与四联抗结核药物联用治疗不会出现交叉耐药反应，且不会损伤患者的肝功能，安全性较高。本研究结果显示，两组患者治疗后的总有效率进行比较，观察组较高，治疗后两组患者血清ALT、AST、GGT水平差异无统计学意义，表明难治性结核性脑膜炎患者应用利奈唑胺结合四联抗结核药物治疗可有效减轻患者的临床症状，且治疗期间不会对患者的肝功能造成额外损伤，与程雯雯等[7]研究结果一致。

GCS评分常用来对昏迷程度进行评估。脑脊液ET、NSE、NGF水平是反映患者神经功能受损及修复情况的常用指标[8-9]。利奈唑胺是一种对革兰氏阳性菌抑制作用较强的抗菌药物，主要通过抑制患者体内的结核杆菌脱氧核糖核酸的翻译过程，进而抑制细菌合成相关蛋白，调节脑脊液相关细胞因子水平，降低神经系统受到的损伤；联合四联抗结核药物治疗可充分发挥协同作用，缓解患者昏迷程度，促进病情恢复。本研究结果显示，治疗后观察组患者的GCS评分、脑脊液NGF水平均高于对照组，发热消失时间、意识障碍恢复时间均短于对照组，脑脊液ET、NSE水平均低于对照组，表明难治性结核性脑膜炎患者应用利奈唑胺结合四联抗结核药物治疗可有效减轻患者的昏迷程度，调节脑脊液相关细胞因子水平，促进病情快速恢复，与胡清亮等[10]研究结果一致。

综上，难治性结核性脑膜炎患者应用利奈唑胺结合四联抗结核药物治疗可有效减轻患者的昏迷程度，调节脑脊液相关细胞因子水平，促进病情快速恢复，提高临床治疗效果，且不对患者的肝功能造成额外损伤，值得临床应用。