初诊溃疡性结肠炎患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA变化及临床意义

肖娜，耿雯，李莉

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院消化内科，江苏 徐州 221000

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因及发病机制尚不明确的慢性结直肠炎性疾病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重及不同程度的发热、消瘦等全身症状[1]。近些年来随着人们饮食结构的改变，其发病率不断上升，由于早期诊断困难及内科治疗手段有限，致使20%～30%的患者仍需外科手术治疗[2]，但手术易导致吻合口狭窄、储袋炎、短肠综合征等，严重影响生活质量。目前结肠镜和病理组织学检查是诊断UC的金标准，但结肠镜是一种侵入性检查方法，操作不当会导致出血、穿孔等并发症，且患者的检查依从性差，难以在临床上普遍开展。此外，已有研究发现降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粪钙卫蛋白的水平变化可以准确地反映UC患者临床严重程度[3-4]，但这些检查成本高，经济适用性差。因此，在临床实践中急需经济易操作且高效的检查方法来协助诊断UC，以尽早进行临床干预改善预后。

前白蛋白(prealbumin，PA)主要在肝脏中合成，主要参与甲状腺激素的运输，其半衰期较白蛋白(albumin，ALB)更短，对机体营养状态反应更快，能更好地反映肝功能[5]。研究表明，PA与急性心力衰竭、脓毒症以及重症患者预后相关[6-8]。中性粒细胞与白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)、血小板与白蛋白比值(platelet-albumin ratio，PAR)和C反应蛋白/前白蛋白(C-reactive protein-prealbumin ratio，CRP/PA)是反映机体炎症和营养状态的新型指标，与脓毒症、胰腺癌、结直肠癌的预后密切相关[9-12]。目前，这些指标在UC的诊断中应用较少。因此，本文旨在初步探讨PA、NAR、PAR和CRP/PA在UC患者及胃肠功能紊乱者中的水平，评估其独立及联合诊断UC的效能，以期为UC的诊断及评估严重程度提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年11月至2021年8月就诊于徐州医科大学附属医院并初诊为UC患者120例纳入研究(UC组)。纳入标准：(1)符合2018年中华医学会消化病学分会炎症性肠病组《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[1]；(2)近1个月内未使用氨基水杨酸制剂、激素以及生物免疫制剂。排除标准：(1)病史资料、血液学检查资料、结肠镜和病理组织学检查资料不全；(2)合并肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、冠心病、糖尿病等可能影响研究指标变化的疾病。根据改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准，将UC组患者进一步分型，其中轻度组31例(男性20例，女性11例，中位年龄54.0岁)，中度组31例(男性16例，女性15例，中位年龄55.0岁)，重度组58例(男性30例，女性28例，中位年龄47.5岁)。选择同期在我院就诊的胃肠功能紊乱患者156例作为对照组，其中男性70例，女性86例，中位年龄52.0岁。四组患者的性别和年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审核批准，所有研究对象知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标与检测方法 所有患者禁食8 h以上，于次日清晨抽取静脉血3～5 mL，3000 r/min离心15 min后分离血清。采用SYSMEX-XE-2100D全自动血细胞分析仪检测血常规；采用AU680型全自动生化检测仪检测肝功能，通过免疫透射比浊法检测CRP，试剂由上海德赛诊断产品有限公司生产。收集UC组和对照组患者的性别、年龄、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、血小板计数、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、CRP、NAR、PAR和CRP/PA，调取对照组的胃肠镜检查报告。

1.3 统计学方法 应用SPSS26.0统计软件对数据进行统计分析，采用Graphpad Prism8进行作图。本研究所涉及的指标不符合正态性和方差齐性，故以中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，进一步采用Nemenyi法进行两两比较。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关性分析PA、NAR和PAR与CRP和病情严重程度间的关系。采用受试者工作特征曲线(ROC)对四个指标单独及联合诊断UC的价值进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UC组和对照组患者的相关指标比较 UC组患者的中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板、CRP、NAR、PAR和CRP/PA明显高于对照组，而淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、ALB和PA水平明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 UC组和对照组患者的相关指标比较[M(P25，P75)]

2.2 不同严重程度UC组和对照组患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比较 轻、中、重度UC组患者的NAR、PAR和CRP/PA明显高于对照组，PA明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；重度UC组患者的NAR、PAR和CRP/PA明显高于轻度UC组，PA明显低于轻度UC组，而中度UC组患者的CRP/PA明显高于轻度UC组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同严重程度UC组和对照组患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比较[M(P25，P75)]

2.3 UC组患者的PA、NAR和PAR与CRP的相关性 经Spearman相关性分析结果显示，UC组患者的PA与CRP呈显著负相关(r=-0.51，P＜0.01)；NAR和PAR与CR呈显著正相关(r=0.60、0.53，P＜0.01)。

2.4 UC组患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA与病情严重程度的相关性 经Spearman相关性分析结果显示，UC组患者的PA与病情严重程度呈负相关(r=-0.37，P＜0.05)；NAR、PAR和CRP/PA与病情严重程度呈显著正相关(r=0.56、0.51、0.51，P＜0.01)。

2.5 PA、NAR、PAR和CRP/PA诊断UC的效能 经ROC曲线分析结果显示，PA、NAR、PAR和CRP/PA独立诊断UC的曲线下面积(AUC)分别为0.69(95%CI：0.62～0.75)、0.81(95%CI：0.76～0.86)、0.79(95%CI：0.74～0.85)和0.93(95%CI：0.89～0.96)；四项联合诊断UC的AUC为0.94(95%CI：0.91～0.97)，约登指数为0.73，其相应灵敏度为0.84，特异度为0.89；综上所述，PA+NAR+PAR+CRP/PA联合诊断UC的效能优于独立诊断的效能，其中CRP/PA的诊断效能与四者联合相当，见表3和图1。

表3 PA、NAR、PAR和CRP/PA独立及4项联合诊断UC的ROC曲线

3 讨论

溃疡性结肠炎是一种以腹痛、腹泻和黏液脓血便为主要症状的慢性肠道炎症性疾病，常反复发作。近年来由于受到饮食结构西方化、抗生素滥用和精神压力增大等多种因素影响，我国UC患者发病率呈逐年递增趋势。

UC患者肠道菌群失调[13]，肠黏膜上皮通透性增加[14]，免疫系统异常激活[15]，进而导致肠腔内病原菌及毒素进入上皮下层，激活免疫释放炎性介质，引起肠道炎症反复发作。目前，结肠镜和病理组织学检查仍是诊断UC的金标准，但作为侵入性检查，操作不当易导致肠穿孔、出血、感染性腹膜炎等严重并发症，且所需肠道准备复杂、费用昂贵，从而导致患者检查依从性差，不适合短期内随访复查，因此临床上需要一种便捷、经济的检测方法用于诊断UC。

正常机体肠道微生态长期处于相对平衡状态，但UC患者肠道菌群往往处于失调状态，杜小东等[16]发现活动期UC患者双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量明显减少。肠黏膜上皮细胞间的紧密连接可阻止细菌及毒素等渗透到肠黏膜固有层，阻止激活固有层免疫，VETRANO等[14]的研究表明，UC患者肠上皮细胞中缺少一种紧密连接蛋白即链接黏附分子(JAM-A)，导致肠黏膜上皮通透性增加，进一步引起肠腔内病原菌及毒素激活固有免疫中的中性粒细胞大量释放入血，在趋化因子作用下聚集到炎症活动部位，通过释放胞浆蛋白颗粒和炎性细胞因子介导炎性损伤。除此以外，UC患者血管内皮细胞表面表达的地址素如MAdCAM-1介导淋巴细胞归巢增多，激活适应性免疫，导致炎症部位出现大量淋巴细胞及炎症因子浸润[17]。长期慢性炎症及氧化应激刺激UC患者肠组织，引起基因突变，从而抑制细胞凋亡，促进细胞增殖、恶变，最终实现从炎症-不典型增生-癌变的转变[18]。血管生成也是UC发病的重要机制之一，血管内皮生长因子(VEGF)不仅起着关键的促血管生成作用，而且促进血小板活化。活化的血小板一方面可通过存在于α颗粒中的透明质酸酶2，降解肠微血管内皮细胞上糖胺聚糖透明质酸，减轻炎性反应，另一方面可分泌IL-8、P-选择素等加重炎性反应，但总体上增加炎性反应的程度[19]。相关研究表明，UC患者血小板升高，血小板活化增强[20]。

NAR和PAR是基于中性粒细胞、血小板和白蛋白的炎性指标，多项研究表明，NAR和PAR在一定程度上可用于预测严重脓毒症的病死率、结直肠癌和上尿路尿路上皮癌的预后[21-23]。本研究发现，UC患者的中性粒细胞计数、血小板、NAR和PAR水平明显高于对照组，ALB和PA水平明显低于对照组，重度UC组患者的NAR和PAR明显高于轻度UC患者组(P＜0.05)。Spearman相关性分析结果显示，UC组患者的NAR和PAR与病情严重程度呈显著正相关(r=0.56、0.51，P＜0.05)。ROC曲线分析发现NAR和PAR对UC具有一定的预测价值，AUC分别为0.81和0.79，截断值分别为0.11和5.34，说明NAR＞0.11×109/g时诊断UC的灵敏性为0.93，特异度为0.57；PAR＞5.34×109/g时诊断UC的灵敏性和特异性相当，分别为0.72和0.73。

CRP是临床常用的炎症指标，常用来监测机体炎症的严重程度。白蛋白在肝脏中合成，反映机体营养状态，低白蛋白血症与全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症、肿瘤不良预后有关[24-26]，而血清PA反映营养状况较白蛋白具有更高的灵敏度，可作为单一参数预测癌症预后[27]。CRP/PA是新型的炎症指标，是影响胃癌预后的独立危险因素[28]，与脓毒症预后紧密相关[12]，但在评估UC的严重程度中却鲜有研究。本研究指出，重度UC患者的组PA明显低于轻度UC患者组，CRP/PA明显高于轻度UC患者组(P＜0.05)，且UC组患者的CRP/PA水平与病情严重程度之间存在显著正相关关系(r=0.51，P＜0.05)，其数值随着严重程度的加重而明显增高。根据ROC曲线结果，PA独立诊断UC的曲线下面积为0.69，但灵敏性不高。CRP/PA诊断UC的AUC是0.93，其数值＞5.1×10-3时其灵敏性和特异性相当。PA+NAR+PAR+CRP/PA联合诊断UC的曲线下面积高达0.94，灵敏度为0.84，特异度为0.89。

但本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是单中心研究，样本量较小，可能存在选择性偏倚，需要大样本、多中心研究来进一步证实；其次，未跟踪UC患者治疗后的指标变化，没有长期随访，对UC患者的预后评估不能提供参考依据。尽管存在相对的局限性，但本研究结果表明PA、NAR、PAR和CRP/PA作为非侵入性、廉价、简单易获得的检测指标，可协助UC早期诊断，并且四项联合诊断效能最佳，CRP/PA的诊断效能与四者联合相当，可独立诊断UC及其严重程度。