粪菌移植治疗功能性便秘研究进展

高 壮，韩 焱，刘秦浪，孙林梅

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.西安市中医医院肛肠科，陕西 西安 710000)

功能性便秘(functional constipation，FC)是以排便困难、排便次数减少或排便不尽感为主要表现的功能性肠病[1]，可伴或不伴有粪便干结，需排除器质性病变、全身系统性疾病及药物引起的继发性便秘，且不符合便秘型肠易激综合征的诊断。FC发病率逐年升高，与当今生活方式、饮食习惯、人口老龄化及社会工作压力等因素有关。研究报道，我国成年人FC的患病率约为10.9%[2]，且女性多于男性，随着年龄的增长，FC的发病率也随之升高[3]，60岁以上的人群发病率可达19%[4]。长期便秘的患者会出现口腔内恶臭、痔疮、肛裂、直肠脱垂、直肠癌等并发症，可诱发或加重心脑血管疾病。FC的治疗方式多种多样，中医治疗方法有中汤药方剂、针灸治疗、穴位埋线和贴敷、中汤药灌肠、推拿疗法、耳穴贴压等，西医治疗方法有饮食运动干预、药物治疗、手术治疗、肠道微生态治疗和生物反馈治疗。但部分患者的治疗效果欠佳，只能口服泻药来帮助排便，但泻药只是暂时缓解便秘症状，停药后复发率高，部分患者会有药物依赖性，且长期服药还会对肠道黏膜造成损伤[5]。因此，寻找一种新型治疗方式意义重大。有研究发现，FC患者的结肠黏膜菌群存在紊乱，以结肠黏膜菌群多样性减少为主要表现[6]。粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)通过重建肠道内菌群治疗消化道疾病取得一定成效。本文就FMT治疗FC的研究进展作一综述，旨在为FC的治疗及后续研究提供新思路。

1 FMT治疗概况

FMT是提取健康供体粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，通过重新建立新型肠道菌群，使肠道内外症状得以缓解的治疗方法[7]。FMT主要采用离心等方式提取健康供体粪便中的功能菌群，并通过口服胶囊、胃肠镜、鼻肠管、灌肠等方式移植到患者体内。FMT的目的是通过恢复肠道菌群的多样性和更典型的“健康”个体的微生物群来治疗疾病[8]。人类最早记录FMT可追溯到我国东晋时期，约 1 700 年前葛洪所著的《肘后备急方》写到：“饮粪汁一升，即活”[9]，即用人类粪便悬浮液来治疗疾病，主要治疗发热、腹泻、食物中毒的患者。这就意味着使用FMT治疗各类疾病已约有1 700年的历史。明代医者李时珍所著的《本草纲目》(1596 年版 )记载了使用人类粪便治疗疾病的方药有20多种[10-11]。近现代医学文献中第1次应用人类粪便移植是美国EISEMAN等[12]在1958年治疗了4 例严重伪膜性肠炎患者。随着研究的不断进展，FMT应用于各类疾病的研究范围越来越大[13]，主要包括难辨梭状芽胞杆菌感染(Clostridioidesdifficileinfection，CDI)[14]、克罗恩病[15]、溃疡性结肠炎[16]、肠易激综合征[17]、慢性便秘[18]、肝脏疾病[19]、肥胖等病症。FMT对CDI具有良好疗效已得到广泛认同，且被作为美国治疗反复发作性CDI的相关治疗指南[20]。2013年美国CDI临床指南中新增了FMT治疗方案[9]。FMT作用机制可能是通过改变肠道菌群的丰富性和多样性，对肠道菌群进行调节，重建肠道菌群平衡，发展肠道优势菌群，构建新型肠道微生态系统，使失衡的菌群得以改善，增强肠道蠕动功能，从而提高肠道黏膜免疫力，改善症状[21]。

2 FMT在FC治疗中的应用

FC是一种复杂性疾病，其病理机制尚不明确，可能涉及结肠传输延缓、结肠和小肠动力异常、直肠肛门功能异常以及脑肠轴系统障碍等多个方面[22-23]，也与饮食类型、遗传易感性、结肠运动、排便方式等相关[21]。人类肠道中存在1 000～1 500种菌群[24]，共同维持稳定的肠道微生态环境，肠道菌群紊乱可导致胃肠道功能失调，发生便秘相关症状。越来越多的证据表明，肠道微生物失调可能与FC相关[25-28]。DE MEJI等[29]研究表明，与健康人相比，慢性便秘患者的肠道菌群发生显著改变。便秘患者的肠道菌群发生紊乱，菌群多样性减少，需氧菌、大肠埃希杆菌、真菌等潜在致病菌数量明显增加，同时厌氧菌、双歧杆菌、类杆菌等对肠道有益的菌群数量显著减少[30-31]。FMT作为一种新型治疗方法，其在治疗FC中得到了越来越多的研究[21]。DIMIDI等[32]研究发现，FC患者经FMT治疗后，其肠道菌群环境明显改善，肠道中的有益菌双歧杆菌、厌氧菌、乳酸杆菌数量显著增加，潜在致病菌如酵母菌、肠杆菌数量明显减少，全肠道运输时间、排便频率和排便一致性得到改善。BORODY等[33]研究报道，FMT治疗FC患者的治愈率为36.36%，临床症状缓解率为52.73%，在1～12个月的随访中患者临床症状缓解率为61.82%。杜三军等[5]采用FMT联合乳果糖治疗老年慢性FC，结果显示，与单纯应用乳果糖治疗的对照组相比，患者临床症状改善更为明显，排便生理功能恢复更快，同时肠道菌群及神经递质也得到明显改善，且胃肠道动力得到显著提升。刘巧云等[7]应用FMT联合聚乙二醇治疗顽固性FC患者，结果显示，治疗后患者的临床治愈率为 37.1%，改善率为 77.1%；随访3个月时的临床治愈率和改善率分别为34.3 %和 71.4 %；临床症状评分和生活质量评分均较治疗前明显降低，且治疗过程及随访期间均未发生较严重不良反应。TIAN等[34]应用粪便微生物群移植治疗24例20～74岁慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)患者，连续治疗3 d，结果显示，治疗后12周的临床改善率为50.0%，缓解率为37.5%。张慧田等[35]研究报道，增液承气汤联合FMT可有效改善FC患者肠道菌群分布，促进胃肠电生理恢复，改善临床症状，提升患者生活舒适性，且无明显不良反应，具有较高安全性。FANG等[21]研究发现，粪便微生物菌群移植和泻药联合治疗成人FC患者的总有效率显著高于单纯应用泻药治疗的患者，FMT与泻药联合治疗能更好地缓解患者临床症状，改善粪便一致性，缓解便秘严重程度，提高患者的生活质量。以上研究证实，FMT可有效改善FC患者肠道菌群分布，促进胃肠电生理恢复，改善临床症状，提升患者生活质量，且具有较高安全性。

3 FMT在FC治疗中的不足

目前，FMT治疗FC仍处于初期探索发展阶段，面临诸多问题有待解决：首先是伦理问题，患者对于此方法的接纳程度、患者个人隐私、患者如何克服厌恶心理以及交叉感染隐患等问题；其次，应用于临床中标准化问题，例如移植菌群输注液的制备方法[36]、供体纳入标准[37]、粪菌液移植量、治疗时间、FMT输入途径等均无统一标准[9]；再次，受肠道敏感性降低的影响，其疗效可能会随着时间的推移而降低[21]，因此，不足以评估FMT治疗FC的长期疗效；最后，FMT仍存在未知的安全性问题以及腹胀、腹泻、腹痛[38]、恶心、发热等不良反应。

4 总结与展望

肠道菌群结构失衡是FC主要发病机制，因此，恢复肠道菌群生态平衡是治疗FC的主要原则[39]。FMT治疗FC可恢复患者正常的肠动力和排便生理功能，维持肠道菌群的稳态，临床治愈率、症状缓解率较高，可有效地解决患者痛苦，且无严重不良反应，为FC的治疗提供了新方法。粪便微生物具有多样性，在后期的研究中，应进一步探索与FC相关微生物菌群，明确肠道的优势菌群与不利菌群，为FMT应用于临床作出明确指导。随着FMT的标准化逐步完善，更人性化的FMT方式得到创新，如粪人工组合菌群移植将人工培养的特定细菌组合成最佳比例和数量级的菌群[40]，以及给药途径的更新，同时联合其他治疗方式，可提高FC的治疗疗效。