干燥综合征毒邪致病研究进展

林瑞,钱旻瑜，朱文,李奕茜,汪悦,郭海英

(1.南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210023；3.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

干燥综合征(Sjögren's syndrome,SS)是一种淋巴细胞侵入外分泌腺体致其功能受损的慢性自身免疫性疾病,除腺体功能异常外,相当大比例的患者可伴随腺外系统损害,严重影响患者生存质量。目前干燥综合征发病机制并未阐明,现代医学也缺少有循证医学证据支持的治疗方案[1]。

中医多将本病归于“燥痹”“燥证”。现代中医医家学者对于燥痹除了以“阴虚”论治之外,多还认为毒邪在本病发生、发展中扮演着非常重要的角色[2-3]。毒邪学说是中医学经典理论之一,尤在泾《金匮要略心典》云:“毒者,邪气蕴蓄不解之谓”。现代医家认为,毒邪多指一类具有偏盛、致变、秽浊、结聚、依附、顽恶等性质的邪气，而燥痹中的毒邪有着类似的性质，多为内外之邪蕴结而成，相较于一般的燥邪，往往更为燥烈，多与他邪胶着搏结，缠绵难愈，也容易损伤正气[4-5]。现将近年来干燥综合征中毒邪致病的研究进展进行总结,以期为本病论治和研究提供思路。

1 干燥综合征发病与毒邪关系

毒邪种类繁多,总可分为内毒、外毒,随着病因病机理论的发展,多将六淫毒邪、环境之毒、浊毒、瘀毒、热毒等纳入其中[6]，毒邪起因复杂,多为病邪蕴结而成,且容易导致正气损伤。在干燥综合征病机认识中,燥毒、浊毒、热毒、瘀毒等均被认为参与疾病发生发展,其中尤以燥毒最为广泛认可。另外,毒邪通常并不独立起病,而往往与其他病邪相合为病。

1.1 燥毒

燥毒的概念由来已久,现代多位学者认为干燥综合征的病机关键为燥毒内蕴。燥毒并非一般的燥邪,一般认为燥毒起病隐匿,病程冗长,缠绵难愈[7-8]。金明秀认为燥毒有内外之分,外来燥毒不仅是六淫燥邪,也可由环境、饮食等多种致病因素引发;内燥则是由于脏腑津液亏耗,阴伤燥热蕴积而形成;内外燥毒也可相互引动,使病情危笃难愈[9]。刘永年认为外感邪气伏藏体内,伏邪经久积聚,逐渐演变为燥毒[10]。王新昌认为外感燥邪郁于肺卫,可内蕴而化为燥毒,进而发为本病[8]。旷惠桃等则认为反复感受燥邪或过多服用燥热药物,积热酿毒,津伤化燥，燥邪日久成毒,从而导致本病发生。燥盛成毒为本病之标，内外燥毒相合相因为病[11]。姜雯等认为阴虚湿热化生燥毒而致燥痹,因脾胃失调、津液失布,湿浊与燥热内生,两邪互结化为湿热,热极生毒,燥毒合邪,进一步迫蒸津液、伤阴耗血,以致燥毒挟湿,燥痹乃成,阴虚邪恋,缠绵难愈[12]。

1.2 浊毒

浊毒理论是国医大师李佃贵所构建的理论体系,在多种慢性病的诊治中得到应用。李佃贵认为脾胃虚弱可致气机失调、津液失布,进而浊毒内壅,浊毒进一步损伤气、血、津而致燥象,因而发为本病[13]。王彦刚认为水湿凝而成浊,蕴久化热形成浊毒,浊毒侵犯中焦,气机失司,津液失布,此为干燥综合征核心病机[14]。曹洪欣认为干燥综合征虽以阴虚为病机关键,但病久湿热可化为浊毒,浊毒入血,血络瘀阻[15]。

1.3 热毒

干燥综合征患者常可见到低热、潮热、面红等热症,有医家认为此为热毒所致。如胡荫奇认为热毒为干燥综合征发病之始,六淫郁而不解皆可蕴结形成热毒,热毒损伤脏腑气机,气血失调导致痰瘀[16]。应旭旻认为燥邪最易损伤肺脏,燥胜则干，易化生热毒,耗伤津液[17]。杜欣颖等认为热毒为干燥综合征发病机制,并且热毒按致病因素分为外来热毒及内生热毒,外毒责之外感时疫,内毒则为内伤虚损或外毒内侵引发[18]。

1.4 毒邪与他邪相合

毒邪易与他邪相合,尤易因毒瘀互结而导致复杂病证。毒邪也容易导致虚证,致使邪实正损,病情缠绵难愈。至于虚、瘀、毒之间的关系,有学者认为以虚为主,如康天伦等认为燥邪伤津，血凝为瘀，络脉失养，气血津液输布异常，久则腐败化毒[19]，韦尼等提出亢盛之燥邪化毒离不开脏腑气血阴阳的败坏,干燥综合征病机关键是脏腑虚损特别是阳气亏虚基础上的瘀血和燥毒互结[20]。有认为本病为阴虚与瘀毒并奏[21],并将这种既有正气亏虚，又有内外毒邪留恋的病理状态统称为虚毒[22]。也有认为正虚基础上的燥、瘀、毒等病邪之间相互搏结,共同导致本病发生和进展,如马武开提出痰瘀、湿热等皆可蕴结致瘀毒，进而与燥相结而致燥、毒、瘀互结[23]，王庆国提出湿热搏结成瘀,脉络不通,久而化毒,燥瘀搏结,则燥、瘀、毒互结[24],左振素认为燥、热、毒相互搏结为干燥综合征关键病因,内外燥邪与邪热互结,酝酿成毒,阴虚血亏而致血瘀脏损,燥、热、毒、瘀纠缠而致病情缠绵难愈[25]。

2 基于毒邪理论干预干燥综合征的临床研究

众多专家学者在毒邪理论的基础上根据清热解毒、活血解毒、润燥解毒等多种“解毒法”创立了许多验方,在缓解外分泌腺功能受损和改善腺外系统损害等方面取得了显著的临床疗效。

2.1 “解毒法”方药可缓解外分泌腺受损症状

王翔宇等将172例原发性干燥综合征患者随机分为两组,对照组用羟氯喹和维生素治疗,观察组用养阴润燥活血解毒汤治疗。结果发现养阴润燥活血解毒汤在改善唾液流率、IgG、ESR水平均优于对照组[26]。徐丽萍等一项纳入67例原发性干燥综合征和18例继发性干燥综合征的回顾性分析发现，益气消毒方干预后患者超声下腮腺病变评分下降,口干症状得到改善[27]。宣磊等发现甘露饮合升降散加减方可有效改善中医阴虚夹湿燥毒型原发性干燥综合征患者的病情,减轻口干、眼干等临床症状,并且降低血清IgG、IL-17、ESR水平,相比羟氯喹临床疗效和实验室指标无统计学差异,但在改善患者乏力、皮肤干燥、口眼黏腻、舌苔厚腻等症状起效快于西药且疗效更好[28-29]。韦尼等发现活血解毒方能缓解干眼症状、增加泪液分泌和唾液流率,同时能通过SF-36量表、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)等评估手段发现活血解毒方能提高干燥综合征患者生活质量,改善患者的心理状态[30-31]。

2.2 “解毒法”改善干燥综合征腺外系统损害

马蕊发现活血解毒方在治疗老年干燥综合征患者时血浆中D-二聚体、血浆纤维蛋白原、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、血浆凝血酶时间水平明显优于甲氨蝶呤联合羟氯喹治疗[32]。王丹等应用解毒通络生津颗粒联合羟氯喹治疗干燥综合征,治疗后患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和ESR均较治疗前降低,其中全血低切黏度和血浆黏度优于单独应用羟氯喹治疗;且解毒通络生津颗粒联合西药治疗在总有效率、不良事件发生率等方面均优于单独应用西药[33]。侯佳奇等发现解毒通络生津方联合羟氯喹对白细胞降低、贫血、血小板减少等干燥综合征血液系统损害有治疗作用,与醋酸泼尼松联合羟氯喹相比差异无显著意义,但解毒通络生津方对患者的骨代谢影响更小,在安全性方面具有优势[34]。贾军利等发现尿毒清颗粒治疗干燥综合征肾损害疗效显著,在临床疗效、血红蛋白、血清肌酐及血尿素水平上优于常规治疗[35]。

2.3 内外结合解毒疗法具有一定优势

中医外治法具有操作简便、直达病所、毒副作用小等特点,临床上通过内治、外治结合的方法,在缓解干燥综合征相关症状方面取得独特的效果。贾蝉忆等发现羟氯喹基础上加用润燥解毒液漱口相比生理盐水含漱在减少口干症状、提高唾液流率和生活质量方面具有优势[36]。李奔等采用解毒通络生津方联合针灸治疗,结果发现针药结合疗法相对于单用羟氯喹在总有效率和ESSPRI评分、中医证候积分、唾液流率、ESR改善方面具有明显优势[37]。国生等发现,活血解毒方单用和联合振腹疗法均可有效地改善原发性干燥综合征患者口干、眼干、疲劳等症状,振腹疗法联合活血解毒方效果更佳[38]。

这些研究说明基于毒邪理论治疗干燥综合征具有临床意义和价值,有必要对其中的机制进行深入研究。

3 干燥综合征毒邪致病理论的现代认识

干燥综合征发病机制尚不明确,目前认为本病为遗传因素、环境因素、自身免疫异常等多方面共同作用下的结果[39]。事实上,干燥综合征多种发病机制与中医毒邪理论有着紧密的联系。

3.1 感染因素

环境中的病原微生物除了能导致感染性疾病,也与干燥综合征等多种自身免疫疾病存在密切关联。张瑞等认为戾气致病(即病毒感染)是燥痹形成的重要因素,而燥毒是此类戾气为病的主要体现,导致燥痹发生的相关戾气致病具有类似温毒的特性,即“燥毒”[40]。房定亚认为,病毒感染为外来燥毒,炎症介质、细胞因子、自身抗体、免疫复合物等为内生毒邪,内外合邪,燥毒浸淫人体,影响气血运行,络脉瘀滞,燥、毒、瘀互结,日久不散,聚而成积[41]。

研究发现,EB病毒、丙肝病毒、人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)的DNA或抗体多在干燥综合征患者中出现[42],可能在本病发病中扮演一定角色。一项包含395例患者的血清学研究表明EB病毒既往感染史与SSA/SSB抗体形成以及B细胞活化相关,但干燥综合征患者并没有明显的病毒活动[43]。2014年一项Meta分析研究也显示丙肝感染与干燥综合征发病存在关联,但结果可能存在较大偏倚[44]。HTLV-1是一种与癌症相关的RNA逆转录病毒,目前认为HTLV-1感染可从多方面参与干燥综合征发病,但研究也发现感染HTLV-1的干燥综合征患者有着低BAFF水平和低SSA/SSB抗体阳性率等特点,提示伴随HTLV-1感染的干燥综合征多为轻症或者是一种特殊类型的亚型[45]。以上研究不难发现,病毒感染与干燥综合征存在一定联系,但相关证据尚不充分。

杜欣颖等认为干燥综合征外来热毒不仅指病毒,也指其他病原微生物如细菌,以及各种化学污染等[46],这种观点得到丹麦和瑞典两项研究的支持,即感染病史(包括病毒、细菌等)与更高的干燥综合征发病相关,且反复感染史与更高的干燥综合征发生率有关[47-48]。

3.2 外分泌腺细胞功能异常

干燥综合征表现为外分泌腺包括唾液腺、泪腺功能的异常,闵楷家等认为干燥综合征中燥毒可改变津液的质与量,这可能与黏蛋白存在密切的联系,而外分泌腺淋巴浸润、间质纤维化等病变属于结构性破坏,则与中医“瘀毒”具有诸多相似[49]。黏蛋白是一类主要由黏多糖组成的高分子量糖蛋白,是唾液中蛋白质的最主要成分,也分布于关节等其他部位,具有抗干燥、润滑等作用。近年来研究发现干燥综合征口干症的首要原因可能并非唾液量的减少,而是MUC7、MUC5B、MUC1等多种黏蛋白的表达量和表达位置的改变[50]。干燥综合征泪腺中也有着黏蛋白分布和表达水平的改变,并且与干眼症相关[51],但不同的研究产生了矛盾的结果[52],因而对于泪液中黏蛋白的表达与作用尚需深入研究。

此外,研究发现干燥综合征患者虽然唾液分泌功能不足,但起到唾液分泌功能的腺泡细胞数量较正常人并没有明显减少[53],提示可能是分泌腺细胞的质量而非数量在其中起到更大作用。但同时研究也发现原发性干燥综合征患者唇腺细胞的凋亡信号较正常人更强,而侵袭唇腺的淋巴细胞则有着更强的增殖信号,提示分泌腺功能与颌下腺浸润的淋巴细胞存在交互和关联,共同促进了疾病进展和症状的加重[54]。李方凯等发现活血解毒润燥方可以提高NOD小鼠颌下腺细胞凋亡抑制因子Survivin表达，改善颌下腺分泌功能[55]。因此涎腺细胞凋亡也可能与SS毒邪致病机制存在一定关联。

3.3 淋巴细胞过度活化

干燥综合征以外分泌腺淋巴细胞浸润为主要特点之一，因而淋巴细胞过度活化一直受到广泛的关注和深入的研究。干燥综合征患者多存在自身抗体产生、高免疫球蛋白水平、异位生发中心形成、B细胞淋巴瘤高发等B细胞过度活化的特征，这使得研究者对于本病机制和治疗的主要研究重心聚焦于B细胞过度活化上[56]。事实上，干燥综合征毒邪的特点与淋巴细胞活化特别是B细胞的活化有着比较密切的联系，这也得到了许多专家学者的观点支持。如胡荫奇认为，原发性干燥综合征早期淋巴细胞于腺体等组织器官聚集并造成损伤，表现为反复发作的腮腺、下颌腺、泪腺等浅表外分泌腺的炎症，以及肺间质纤维化、肾小管酸中毒等多器官系统损害表现，符合中医毒邪致病的特点[57-58]。王新昌等认为干燥综合征患者免疫球蛋白异常增多、产生多种自身抗体和免疫复合物的血清学特点是B细胞异常增殖和活化的标志，这与中医学燥毒致病的特征高度一致[59]。

这些观点启发了研究者对干燥综合征毒邪致病特点展开研究。李奔等比较137例原发性干燥综合征患者中燥毒证与非燥毒证的区别，结果发现原发性干燥综合征燥毒证患者更易出现高免疫球蛋白血症、自身抗体阳性、唇腺淋巴细胞浸润及高疾病活动度，燥毒证是原发性干燥综合征多系统累及的影响因素之一[60]。陈自佳等对48例瘀毒证原发性干燥综合征患者、36例非瘀毒证患者和24例健康人群进行客观化评价，结果发现瘀毒证患者病情更重，超声下可见涎腺低回声结节，腺体损伤明显，且血清IgG、BAFF、CXCL13水平更高。因而涎腺低回声结节以及高水平的血清IgG、BAFF、CXCL13可作为瘀毒证的参考指标[61]。鉴于高免疫球蛋白血症、自身抗体阳性、唇腺淋巴细胞浸润、BAFF、CXCL13水平等均与B细胞的活化关系紧密，这提示相比于非毒邪致病的SS，毒邪所致SS与B细胞过度活化更有相关性，且病情更重，靶器官损伤更明显。

现代医学临床中常根据患者的特点分为分泌腺受累症状为主和腺体外损害为主两型[62]，随着研究的深入，相关证据和其他分型方法也在多个研究中不断进展，一系列研究表明SS可能存在亚型。一项大数据研究分析了10 500名原发性干燥综合征患者的特征，发现自身抗体阳性(包括ANA、SSA、SSB抗体)与分泌腺受累更相关，而冷球蛋白改变(包括补体、冷球蛋白和类风湿因子等)则与腺体外系统症状关系密切[63]。另一项研究则通过基因关联分析和亚组分析发现，原发性干燥综合征患者可分为2型，一型为SSA/SSB抗体阴性，另一型为SSA/SSB抗体阳性伴随HLA基因座HLA-DQA1和HCP5特征性点位改变，而后者出现唾液腺肿胀、高球蛋白血症、紫癜、贫血等风险明显提高[64]。一项回顾性队列研究通过症状的聚类分析结果将原发性干燥综合征患者分为低症状负担(LSB)、高症状负担(HSB)、干燥伴随乏力(DDF)和疼痛伴随乏力(PDF)共4种亚型，结果发现4种亚型在SSA/SSB阳性率以及IgG、β2微球蛋白、CXCL13表达水平等方面存在较大差异，且过去研究中对干燥综合征疗效不确切的羟氯喹和利妥昔单抗分别在高症状负担和干燥伴随乏力的亚型中表现出更好的效果[65]。这些研究均提示了对干燥综合征进行分型具有重要意义，并且部分亚型以自身抗体阳性、高球蛋白血症、CXCL13表达升高等B细胞过度活化为特征，风险和病情负担更重。有趣的是，研究中某些亚型的临床特点与干燥综合征毒邪致病特点高度相似，这些分型方式和中医依据是否有毒邪参与而进行的辨证分型也具有相似处。

当然，干燥综合征的发生发展并非完全由B细胞主导，T细胞也在其中扮演着非常重要乃至关键作用。目前认为，本病是T、B细胞的过度活化和交互作用下形成和发展的结果，而在T、B细胞交互作用中起到纽带作用的如滤泡辅助T细胞更是引起了研究者的关注[66-67]。但目前针对T细胞活化开展的干燥综合征毒邪致病研究很少，也尚无充分依据揭示T细胞在干燥综合征毒邪致病中的作用和机制。

4 展望

毒邪理论在干燥综合征辨证论治和现代研究中已有诸多探索与应用，提示干燥综合征毒邪致病可能与感染、外分泌腺细胞功能受损、淋巴细胞过度活化等因素相关，其中B淋巴细胞过度活化与毒邪致病特点联系最为紧密，可能是毒邪所致干燥综合征的关键研究点。但遗憾的是，目前关于毒邪理论与干燥综合征发病机制联系的观点更多停留在临床观察和学术探讨层面，针对干燥综合征毒邪致病实质进行探索的高质量临床研究严重不足，基础研究更多停留在药效学层面。

此外，现代医学也支持对干燥综合征分型研究，帮助开展更合理的临床研究、优化治疗方案和探索发病机制。SS现代分型中存在一类疾病风险和病情负担更重亚型，呈现SSA/SSB 阳性、血清高水平IgG、CXCL13等B细胞过度活化特征，鉴于毒邪所致SS较非毒邪所致SS临床症情更重且存在B细胞过度活化表现，二者临床特征存在高度一致性，提示分型论治，尤其是从毒邪致病探讨这一亚型发病机制、从毒论治可能为此类干燥综合征防治策略提供更多思路和依据，也可以为解决干燥综合征治疗难题以及中医药走向世界提供更多支持。