基于药品技术审评要求的中药饮片质量问题浅析

王玲玲,张永文

(1.国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022;2.南京中医药大学药学院,江苏 南京 210023)

中药饮片是中医治病防病的物质基础,既用于中医临床配方,又用于中药制剂生产,其质量直接关乎人民群众用药是否安全有效[1]。当前,饮片质量问题频发,掺杂使假、质量可控性较差等问题突出,影响了饮片质量,进而导致中药制剂的安全、有效及质量可控问题,这些问题都暴露于药品技术审评当中。本文从中药饮片质量现状、饮片质量标准现状、中药新药研发及已上市中药制剂用饮片质量要求等方面的相关问题进行探讨,结合当前中药制剂用饮片技术审评要求,分析饮片质量和质量控制问题,从而加强中药制剂全过程监管中药饮片质量可控性。

1 中药饮片质量现状

中药饮片作为中药制剂生产环节过程中的起始物料,饮片的物质基础是中药制剂发挥临床疗效主要内在物质,饮片质量对中药制剂质量有着非常重要的作用。中药制剂生产用饮片主要有两种来源,一种是外购饮片,另一种是制剂生产企业自行炮制。市场上流通的饮片主要存在掺杂使假、染色增重等问题;制剂生产企业自行炮制加工的饮片主要存在炮制过程不规范、缺少量化处理手段等多方面的问题。

市场流通的饮片,需要对饮片的基原、产地、质量控制等方面加以控制。近5年“国家药品抽检年报”[2-6]中关于饮片抽检情况显示,饮片不合格率平均值为11.61%,以性状、含量测定、检查项的不合格占比较大,各占比约30%。市场流通的饮片存在基原混淆、产地不明等现象,制剂生产企业应加强对外购饮片基原、产地准确性的把控。

制剂生产企业自行炮制的饮片,需要在符合《药品生产质量管理规范》(GMP)条件下的生产车间进行炮制加工,按照国家药品标准或省级饮片(药材)标准或炮制规范的相关炮制方法进行加工。文献[1]数据显示,对我国31个省、自治区、直辖市药品监管部门已颁布的中药饮片炮制规范进行统计,除海南省外,其余30个省级行政区均颁布了地方中药饮片炮制规范,合计品规14 757种。同品种不同炮制方法现象普遍,且炮制规范所表述的炮制工艺较为简单,使制剂生产企业在自行炮制加工过程中存在炮制工艺各不相同,缺少量化指标,容易造成饮片炮制程度的差异,进而影响饮片质量[7]。

另外,民族药主要有维吾尔药、藏药、蒙药、苗药等,具有多元一体、和而不同、互相促进、共同发展的特点,共同构成我国传统医药学宝库中不可分割的部分[8]。《中国民族药志要》[9]根据已出版的民族药专著和公开发表的文献统计,民族药约5 500余种,涉及47个民族,但是各民族之间及民族药与中药之间交叉使用状况极为复杂。民族药开发研究多以野生资源为主,地域化差异较大,同物异名、同名异物现象较多;主要存在基础研究薄弱、野生资源匮乏、炮制方法区域化差异、质量标准不完善等问题。据报道我国野生新疆阿魏[10]、巴旦杏[11]、罗布麻和甘草[12]等新疆特色药用植物资源储备量已急剧下降。

2 饮片质量标准现状

中药饮片一般执行国家药品标准或省级药材(饮片)标准或炮制规范的相关要求。

一般而言,饮片一般应符合《中华人民共和国药典》(以下简称《药典》)中药材项下饮片部分或单列饮片的要求;但似有不少饮片未建立单独的饮片标准,有时未区分饮片标准与药材标准。国家饮片标准中主要存在以下问题:①饮片质量控制项目、控制限度专属性较差,如针对易混淆品、伪品等缺少专属检测方法;②饮片标准中炮制工艺参数描述过于简单,如缺少炮炙程度定量的控制方法;③饮片规格形式比较单一,如来源于植物的饮片,规格形式以片、段、块、丝等形式;④贮藏条件描述较为简单。

就省级药材(饮片)标准或炮制规范而言,全国31个省、自治区、直辖市的不同省份饮片炮制方法可能不同,同物异名、同名异物的现象较多。地方饮片标准主要存在以下问题:①质控项目偏少,部分饮片质量标准中缺少定量控制项目;②饮片标准质控项目差异较大。同一饮片,在不同地方饮片标准中,质控项目差异较大;③地方饮片标准更新较慢,针对当前饮片质量突出问题的控制作用较弱;④地方饮片标准中难以凸显地方炮制特色,针对炮制用辅料、炮炙程度表述欠详细。以槟榔为例,槟榔收载于北京、甘肃、广西等23个省级饮片标准或饮片炮制规范;如《辽宁省中药炮制规范》(1986年版)中槟榔饮片标准质控项目仅为[来源]、[炮制]、[性状]、[贮藏];《上海市中药饮片炮制规范》(2018年版)中槟榔饮片标准质控项目为[来源]、[炮制]、[鉴别](显微鉴别、薄层色谱鉴别)、[检查](水分、总灰分、黄曲霉毒素)、[含量测定](以氢溴酸槟榔碱为对照品的高效液相色谱法)、[贮藏]。上述两地的槟榔饮片标准质控项目差别较大,辽宁省槟榔饮片标准从1986年之后未予更新。

3 中药新药及已上市中药用饮片质量要求

国家药品标准或省级药材(饮片)标准或炮制规范的饮片标准,为中药制剂用饮片的通用性质量要求。结合当前法规对研究饮片的质量要求[7,13-19],梳理不同研发阶段、不同注册分类的中药新药及已上市中药变更研究用饮片的质量要求,分析饮片标准中存在的问题,以便于有针对性地加强饮片的质量控制。

3.1 中药创新药用饮片质量要求

(1)中药第1.1类复方制剂 系指由多味饮片、提取物等在中医理论指导下组方而成的制剂[13]。从近15年中药新药临床试验申请的品种中分析,中药复方制剂占比为58.77%[14],中药复方制剂是中药临床用药形式产业化生产的主要制剂形式,而饮片作为中药复方制剂的投料形式,直接影响制剂的质量。在临床试验申请前[15],明确饮片所用药材的基原、药用部位、质量要求、炮制方法及质量标准等,并关注产地、采收期等,对于野生药材应开展资源评估研究。对于使用的珍稀濒危野生药材,应解决种植/养殖关键技术问题,满足上市后生产需求。对于外购的饮片除满足上述要求外,应确保饮片的合法来源,制剂生产企业切实履行主体责任,加强饮片供应商审计和全过程质量控制。

(2)中药第1.2类从单一植物、动物、矿物等物质中得到的提取物及其制剂 该类中药制剂主要以某单一化学成分或某类化学物质为主要药用物质基础,应明确药材的基原、产地、采收期等,多基原饮片应固定使用其中一种基原。另外,为了保障资源的可持续利用及保护生态环境,一般不选择野生动植物来源的饮片作为起始物料,若有确需使用非重点保护野生动植物的情况,应在开展前期进行资源评估,并评估对生态环境的影响[16]。若采用外购具有批准文号的提取物直接投料的情况,应对提取物制备原材料、制备工艺、质量控制等方面加强控制,确保来源的可控、质量稳定。

(3)中药第1.3类新药材及其制剂 系指未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载的药材及其制剂,以及具有上述标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂[13]。制剂用饮片应当对原药材的生态环境、形态描述、生长特征、种植养殖(人工生产)技术等方面进行研究,并制定自拟药材和饮片质量标准。饮片质量标准可参考《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则》[17],对饮片的名称、基原、产地、炮制、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、贮藏等进行研究。

3.2 古代经典名方中药复方制剂用饮片质量要求

经典名方制剂实际上也是中药复方新药,对于饮片的要求基本相同。古代经典名方中药复方制剂主要分为第3.1类按古代经典名方目录管理的中药复方制剂、第3.2类未按古代经典名方目录管理的和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。其中,第3.1类制剂所用饮片的原药材基原、药用部位、炮制方法等应与国家发布的古代经典名方关键信息一致;若为多基原的应固定一种基原;产地应尽可能选择道地药材和/或主产区的药材,一般应针对不少于3个产地总计不少于15批药材质量进行研究分析,确定药材产地、生长年限、采收期、产地加工及质量要求等[18]。第3.2类制剂可参考中药第1.1类、第3.1类制剂用饮片质量要求,并对组方既往人用经验进行考证和总结,特别是饮片炮制方法应尊重传统经验。

3.3 改良型新药及同名同方药用饮片质量要求

中药第2类改良型新药及第4类同名同方药,应基于原使用实际状况考虑。该类中药新药用的饮片基原、药用部位、炮制方法、质量控制等方面一般应与原已上市中药保持一致。饮片应固定药材基原、药用部位、产地、采收期及详细的炮制加工方法,若无国家药品标准或省级药材(饮片)标准,应研究建立质量标准,附于制剂质量标准之后,并应提供确证资料说明与原剂型所用饮片的一致性[19]。

3.4 已上市中药制剂用饮片替代的质量要求

已上市中药变更申请属新《药品注册管理办法》规定的国家药品监督管理部门审批的事项有8项,其中含“替代或减去国家药品标准或药品注册标准处方中毒性药味或处于濒危状态的药味”。对于“药味替代”情形下的饮片,涉及变更种类较为复杂,通常分为两种情形。一种情形是由于野生资源匮乏(例如天然麝香、熊胆粉、天然牛黄、赛加羚羊、穿山甲、稀有蛇类等)[20-23],由国家统一组织实施的药味替代,除公布的可以使用天然资源的中药制剂目录外,其他中药制剂应不得使用或限定使用天然资源,可选用人工培育资源(如人工麝香、人工牛黄等)等替代品投料;另一种情形属于国家统一组织实施药材替代之外的情形,如用毒性较低的药味替代原毒性较大的药味或资源较为丰富的药味替代资源较少的药味等,一般应对替代前后药味的化学成分、功效、替代剂量关系、质量控制、资源情况、非临床安全性、非临床有效性等方面进行对比研究,必要时应通过临床试验进行研究,以保证替代前后中药制剂的安全性、有效性。对于已上市制剂申请其他类型的变更情形,一般不应对饮片的基原、药用部位、炮制方法、质量控制等方面进行变更。

4 常见饮片问题与讨论

4.1 饮片用药材基原及产地选择

中药新药用饮片所用药材基原及产地,一般应在临床试验申请前明确,在确证性临床试验开展前固定,药品上市许可确定的饮片信息一般应与临床试验用样品、非临床安全性试验用样品保持一致。若由于药材资源等其他方面的困难,使某基原或产地原药材无法满足临床试验用样品/药品上市许可的需求,充分说明变更原因,并对不同基原或不同产地的饮片质量进行系统的对比研究;变更基原的应进行相关申报批准后,开展后续临床研究。

对于已上市中药制剂用饮片,由于已上市中药制剂获批时间较早,所用饮片一般执行《药典》标准,但是,已上市中药制剂所用饮片的原药材基原不应随着《药典》药材标准中基原的变化而发生变化。如川贝母基原在《药典》2010年版增加了瓦布贝母、太白贝母2种基原,对于2010年以前上市的含川贝母的中药制剂,就不应简单地将瓦布贝母或太白贝母作为川贝母在该制剂中使用[24]。

4.2 炮制过程和炮制工艺参数应进一步详细规范

无论是外购饮片还是制剂生产企业自行炮制的饮片,均需要在符合GMP条件下进行生产,细化炮制工艺参数。例如,含挥发性成分的饮片在炮炙过程中(如炒制过程中温度多高),炮制不当可能使饮片性状(气味)、含量测定等方面不符合要求。对中药新药用饮片及已上市中药制剂用饮片,应在执行饮片标准的基础上,参考相关指导原则,详细制定包括炮制工艺参数(包括炮制终点判断)、炮制设备适用性、炮制用辅料用量及种类等在内的SOP,以使得炮制过程标准化、规范化。

4.3 饮片质量标准应全面持续提高

外购的中药饮片质量存在较多问题,主要体现在性状、含量测定、检查项等方面的质量控制。饮片性状、含量测定与炮制加工过程、贮藏条件及包装材料、非法添加等方面密切相关;饮片检查项涉及因素较多,影响饮片安全的重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素等安全性检查项目,安全性项目与植物生长过程中的土壤、农药种类及用量、贮藏环境等有很大的关联性。结合药材生长加工、饮片炮制、包装运输等全过程,对饮片质量标准进行全面提高研究;同时,可结合国家药品监督管理局发布补充检验公告,提升药材/饮片质量控制力度,进一步约束非法添加、违规生产的发生。

2020年12月15日,国家药监局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》(国药监药注〔2020〕27号)[25],指出加强中药质量源头管理,加强和规范中药新药用中药材、中药饮片的质量管理,明确质量控制研究相关技术要求,持续完善以《药典》为核心的国家药品标准体系,建立和完善以临床价值为导向、符合中医药特点的中药质量标准、技术规范和评价体系,全面客观反映中药质量。饮片标准应突出中药炮制特色,注重对传统炮制经验进行总结,反映饮片的质量特点,体现饮片与药材、中药制剂质量标准的关联性,体现中药复杂体系整体质量控制的要求。申请人应履行药品安全的主体责任,严把饮片质量关,结合饮片存在的质量问题,加强质量标准提高研究,确保药材/饮片质量可控,进而保证中药制剂的安全性和有效性。

4.4 对特殊饮片应加强针对性质量控制研究

中药饮片来源广泛,若来源于动物的饮片,还应加强对人畜共患病原微生物的研究和控制;若为毒性饮片或现代研究公认有毒性的饮片,标准中应建立毒性成分的限量检查项;若采用特殊方法炮制或具有“生熟异治”特点的饮片应建立区别于对应生品的专属性质控方法;若来源于野生濒危动植物饮片,应符合农业农村部、国家林业和草原局、国家卫生健康委员会、濒危野生动植物种国家贸易公约(CITES公约)等[26-27]的相关要求,建议开展种植、养殖技术研究,确保资源可持续理由。

5 结语

中药饮片质量与临床疗效密切相关,其质量研究应遵循中医药理论,根据中药制剂研究设计的需要开展针对性的质量研究。中药制剂用饮片主要有两种来源,一种是外购饮片,另一种是制剂生产企业自行炮制。针对外购饮片,应加强对饮片供应商生产资质审计和全过程质量监督,切实履行企业主体责任;针对采用原药材自行炮制的饮片,应加强原药材的来源控制,细化炮制工艺操作流程,建立量化的炮制终点控制指标,加强饮片全过程质量控制。对于中药新药研究用饮片的质量要求,应基于全过程控制和风险管理的理念,针对药材生产的关键环节和关键质量控制因素,加强药材质量控制研究,完善药材和饮片质量标准,保证药用饮片的质量基本稳定。在饮片质量标准提高研究中,可结合已发布的补充检验通知及饮片存在的质量问题,开展针对性的提高研究工作,应突出中药炮制特色,注重对传统炮制经验进行总结,反映饮片的质量特点,体现饮片与药材、中药制剂质量标准的关联性,体现中药复杂体系整体质量控制的要求。