胆汁淤积性肝病治疗进展

杨 玲， 范慧倩， 严胜琦

（1. 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科，湖北 武汉 430023；2. 长江航运总医院消化内科，湖北 武汉 430010）

胆汁淤积是指免疫、遗传、环境等因素造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液循环的病理状态。各种原因使得肝脏病变导致胆汁淤积的疾病统称为胆汁淤积性肝病，患者可出现黄疸、尿色加深、乏力、瘙痒等。该病起病隐匿，早期常无明显症状而仅表现为升高的血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及 γ 谷氨酰转移酶(gamma glutamyl transferase，GGT)，疾病进展后可出现高胆红素血症，且具有进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至死亡的风险。

胆汁淤积性肝病可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积在影像学上没有主要胆管堵塞的表现，主要原因有药物、酒精、病毒、细菌和原发性胆汁性胆管炎 (primary biliary cholangitis，PBC)等[1]。 肝外胆汁淤积常见原因有良性胆道狭窄、胆管结石、胆道和壶腹部癌、胰腺癌。 原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC)患者可同时有肝内和肝外病变，因为病变可涉及肝内外胆管。

临床肝内胆汁淤积较为常见，病毒感染、药物、妊娠、免疫、遗传、肠外营养等均可引起肝内胆汁淤积，大部分病例随着病因的去除，肝内胆汁淤积可消除或缓解。PBC 与PSC 是临床常见的慢性胆汁淤积性肝病，其治疗仍存在困难。 本文将结合最新研究对PBC 和PSC 的治疗进展进行阐述。

PBC 的治疗进展

PBC 是一种自身免疫性肝病，病理表现为肝内小胆管非化脓性炎症破坏、 胆汁淤积和肝纤维化，最终会发展为肝硬化。 其病因尚未明确，可能与环境和遗传因素有关。近年来涌现出越来越多的新型药物。 以下介绍PBC 新型治疗靶点及相关药物的进展。

一、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)

UDCA 是PBC 患者的唯一一线治疗用药，可改善肝脏生化指标，减缓肝脏组织学病变及食管静脉曲张进展，降低肝移植的需求及死亡率[2]。 此外，一项荟萃分析表明肝移植后使用UDCA 同样有益，可减少胆道并发症和胆结石的发生，减少或延迟移植后PBC 的复发[3]。 因此，任何阶段的PBC 患者均推荐使用UDCA，但早期患者使用可能获益更大。 其作用机制包括：①抑制肠道重吸收胆固醇，减少胆固醇向胆汁中的分泌，从而使胆汁中胆固醇含量降低；②促进胆固醇的分散和液态晶体的形成，使胆固醇结石逐渐溶解；③UDCA 具有亲水性，有细胞保护作用且没有细胞毒性，可相对替代亲脂的毒性胆汁酸； ④促进肝细胞的分泌作用和免疫调节。UDCA 推荐口服剂量为 13～15 mg/(kg·d)。 若患者能耐受， 则应终身治疗。 但 40%左右的患者对UDCA 不应答[即使用 UDCA 12 个月后，ALP＞1.67 倍参考范围上限(upper limit of normal，ULN)]，需考虑进行辅助治疗[4]。

二、法尼醇 X 受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂

奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)是 FXR 激动剂，可调节胆汁酸稳态、脂质代谢、糖异生及炎症纤维化途径。 一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验评估OCA 单药治疗PBC 患者的疗效和安全性[5]。 患者被随机分配到安慰剂(n=23)、OCA 10 mg(n=20)和 OCA 50 mg(n=16)组，观察 3 个月。 结果显示与安慰剂相比，2 个 OCA 组的 ALP 均显著降低，且GGT、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、结合胆红素和免疫球蛋白均改善。 瘙痒是最严重的不良反应，OCA 10 mg 和 50 mg 组中分别有15%和38%的患者出现瘙痒。一项Ⅲ期临床试验结果显示， 对UDCA 无应答的患者接受OCA 联合UDCA 治疗 12 个月，59%的患者达到临床终点(ALP＜1.67 倍 ULN， 与基线水平相比至少下降15%)。 此外，有研究发现OCA 可降低肝纤维化程度[6]。 加拿大的一项研究发现OCA 可显著降低PBC 患者 ALP、GGT、 转氨酶和 IgM 的水平。 但41%的患者原有瘙痒加重或诱发瘙痒[7]。

OCA 是美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration，FDA)批准治疗 PBC 的唯一二线用药[8]。 应用OCA 的条件至少包括以下一项：①ALP ≥1.67 倍 ULN (意大利标准 ALP≥1.5 倍ULN)；②ULN＜总胆红素＜2 倍 ULN。 初始剂量为5 mg/d，如可耐受，治疗6 个月时剂量可以调至10 mg/d，可改善患者生化指标，并有可能改善疾病预后。 进展期肝病患者应按说明书酌情用药。 晚期肝病患者 (Child-Pugh A 级伴门静脉高压、Child-Pugh B 级和C 级)使用OCA 会导致疾病恶化甚至死亡，因此应密切评估用药的利弊[9]。 OCA 成本较高、有剂量依赖性的瘙痒等不良反应，且约半数患者无应答，长期疗效尚未得到证实[8]。

tropifexor 是非胆汁酸FXR 激动剂， 一项Ⅱ期临床试验将对UDCA 应答不佳的PBC 患者随机分为 tropifexor30、60、90 μg/d 组和安慰剂组治疗 4 周。中期结果表明 tropifexor 90 μg/d 组的 GGT、ALP、ALT 和天冬氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，AST)快速下降，研究结束时GGT 下降了72%[10]。

三、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)激动剂

应答不佳及不能耐受的患者发生肝硬化、肝衰竭、肝癌和死亡的风险较高，远期生存率大大降低。因此，新的治疗药物对PBC 患者至关重要。 近年来贝特类药物治疗PBC 显示出较好的疗效及较小的不良反应。 主要药物为苯扎贝特(bezafibrate，BF)和非诺贝特。 多项体内外研究发现贝特类药物可通过激活PPAR、孕烷X 受体(pregnane X receptor，PXR)等在PBC 发病中的多个阶段发挥作用，包括抗胆汁淤积[11]、调节免疫反应、抗纤维化的作用。

UDCA 联合BF 可显著改善肝脏生化指标，尤其是血清ALP 水平， 对瘙痒和肝纤维化也有一定改善作用，且可降低肝移植的需求及死亡率[12]。 一项随机对照试验将100 例对UDCA 应答不佳的PBC患者按 1∶1 随机分为 UDCA+安慰剂、UDCA+BF 400 mg/d 组治疗24 个月，达到完全生化应答是主要研究终点，即血清中 ALP、ALT、AST、总胆红素(total bilirubin，TBIL) 及凝血酶原时间(prothrombin time，PT)均恢复正常。 结果显示，UDCA 联合 BF 可明显改善患者生化指标，67%的患者ALP 达到正常水平，30%的患者达到完全生化应答，且瘙痒、乏力程度显著下降。 而安慰剂组完全生化应答率仅为1%[13]。BF 可改善瘙痒的作用也被进一步证实，一项研究发现BF 使55%PBC 患者的中重度瘙痒减轻50%以上[14]。UDCA 联合BF 也有助于改善患者的全球领导力和组织行为有效性 (global leadership and organizational behavior effectiveness，GLOBE) 评分、UK-PBC 评分以及远期预后， 且对早期患者可能更为有效[15]。 同时一项荟萃分析也证实UDCA 联合BF可以改善生化指标， 并有望改善预后， 显著降低Mayo 评分[16]。

UDCA 联合非诺贝特对UDCA 无应答的PBC患者疗效较好，能够改善肝功能、肝脏纤维化、瘙痒及乏力症状，且未明显增加药物不良反应。 一项研究将151 例对UDCA 无应答的PBC 患者随机分为2 组，73 例 UDCA+安慰剂组(对照组)、78 例 UDCA+非诺贝特组(试验组)连续治疗12 个月。 结果显示试验组有效率高于对照组，肝功能指标、总胆固醇、三酰甘油、肝纤维化指标、IgG、IgM 及瘙痒、乏力评分均降低，且低于对照组。 2 组的不良反应发生率差异无统计学意义[17]。Ghonem 等[18]的研究发现非诺贝特联合UDCA 可显著降低PBC 患者ALP、ALT、AST 和炎症因子水平，甚至恢复正常。 同时也降低了7-羟基-4-胆甾烯-3-酮、胆固醇、总胆汁酸、初级胆汁酸和结合型胆汁酸的水平， 使PBC 患者胆汁酸代谢物趋近健康人。

一项多中心回顾性研究比较了OCA 和贝特类药物(BF 400 mg/d 和非诺贝特200 mg/d)的疗效，发现贝特类药物能较好地降低ALP， 而OCA 能较好地降低转氨酶[19]。 另一项研究比较了 OCA 与BF的疗效，发现BF 能更好地降低ALP，而腹水、静脉曲张及破裂出血、 肝移植的发生率两者无显著差异。 一项多中心回顾性队列研究对比了UDCA+OCA+贝特类药物三联疗法和UDCA+OCA 的疗效，发现三联疗法使得ALP 恢复正常的优势比(odds ratio，OR)为 3.4，且 GGT、ALT、AST 和 TBIL 显著下降。 此外三联疗法可以改善难治性PBC 患者的瘙痒症[20]。一项关于 UDCA、OCA 和 BF 三联疗法治疗对OCA 无应答的PBC 患者的研究引起了广泛讨论。11 例患者接受了 5 年 UDCA 和 OCA 治疗，ALP仍持续异常。这些受试者开始接受BF 400 mg 连续6 个月，其中44%的患者ALP 恢复正常。此外，所有患者的ALP 均显著下降， 且瘙痒症状有所改善[21]。但仍需要更多的研究进一步验证。

进入临床试验的PPAR 激动剂有elafibranor(ELA)和 seladelpar(MBX-8025)。 ELA 的Ⅱ期临床试验进行了12 周，探讨不同剂量(80 mg/d、120 mg/d)的ELA 对UDCA 不完全应答的PBC 患者的治疗效果和安全性[22]。 观察的主要终点是12 周时PBC患者的ALP 从基线水平大幅度下降。 研究发现2 种剂量 ELA 均使 ALP 显著降低，80 mg 组下降48%，120 mg 组下降41%，而安慰剂组升高3%，与安慰剂相比，ELA 疗效显著。 观察的次要终点为达到复合终点: ALP＜1.67 倍ULN，与基线水平相比下降≥15%，同时TBIL 在12 个月时不超过ULN。 在这一终点上，80 mg 组的有效率为67%，120 mg 组为 79%， 安慰剂组为 6.7%。 2 个ELA 治疗组的GGT、三酰甘油、低密度脂蛋白、总胆固醇水平也下降。 而且患者对ELA 的耐受性较好，和安慰剂组不良反应相似(NCT03124108)。 基于以上研究，elafibranor 获批FDA 突破性药物资格， 用于治疗对UDCA 应答不佳的PBC 患者。后期开展了多项关于elafibranor 的研究，结果还未公布。

seladelpar 是一种口服的特异性 PPAR-δ 激动剂。 Jones 等[23]选择了 70 例对 UDCA 无应答的 PBC患者(使用 UDCA 治疗后 ALP ＞1.67 倍 ULN)开展了一项为期 12 周的Ⅱ期临床试验。按近似 1∶1∶1 的比例分为 UDCA+安慰剂组、UDCA+seladelpar 50 mg/d 组和 UDCA+seladelpar 200 mg/d 组。 主要评估 12 周后 ALP 的变化。 试验中 3 例接受 seladelpar 治疗的患者出现完全可逆、 无症状的3 级ALT 升高，因此，该试验在纳入41 例患者后结束。研究者对有限的数据进行分析发现安慰剂组ALP平均值下降 2%，50 mg 组下降53%，而200 mg 组下降63%。 2 个seladelpar 组与安慰剂组相比差异均有统计学意义， 而2 个治疗组间则差异无显著性。12 周治疗结束后，所有接受seladelpar 治疗的患者ALP 降至正常水平。 皮肤瘙痒是seladelpar 治疗过程中最常见的不良反应。 近期的一项研究[24]也评价了seladelpar 的疗效。将119 例患者分为seladelpar 5～10 mg/d 组 (起始计量为5 mg/d， 若患者可以耐受，12 周后增加至 10 mg/d)和 10 mg/d 组。评估 52 周后达到研究终点(ALP＜1.67 倍ULN、比基线降低15%以上且 TBIL 正常) 的患者比例。 5～10 mg/d 组中53%的患者达到了研究终点，14% 的患者ALP 恢复正常。10 mg/d 组中69%的患者达到了研究终点，33%的患者ALP 恢复正常。 seladelpar 的Ⅲ期临床试验提前终止(NCT03602560)，研究者对3 个月时的数据进行分析发现PBC 患者对seladelpar 耐受良好，并且达到研究终点的患者seladelpar 10 mg/d组中78.2%，5 mg/d 组中57.1%， 而安慰剂组中仅12.5%。此外，seladelpar 可以改善患者瘙痒症状。综上所述，seladelpar 有作为 PBC 二线治疗药物的潜力。

四、顶端钠依赖性胆酸转运体(apical sodiumdependent bile acid transporter，ASBT)抑制剂

ASBT 的作用是对肠道中大部分胆汁酸重吸收，参与胆汁的肠肝循环。 抑制ASBT 可减少胆汁酸重吸收，加速排泄，减轻胆汁淤积[25]。 肠内药物可与该转运体直接接触，无需进入体循环，从而减轻肝脏的负担。 ASBT 抑制剂可缓解PBC 瘙痒症。 进入临床的主要有氯马昔巴特(maralixibat)、linerixabat(GSK2330672)和 odevixibat(A4250)3 种药物。

氯马昔巴特可使胆汁酸随粪便排出增多，降低胆汁酸水平，控制瘙痒症状。 一项研究显示使用氯马昔巴特联合UDCA 治疗的PBC 患者血清总胆固醇下降 28%，与单用 UDCA 无明显区别。ALP 水平在第4 周下降 22%，但在第13 周仅下降8%，与单用UDCA 相比血清胆汁酸水平有明显下降[26]。但仍需更多的研究验证。

linerixibat 在治疗PBC 患者的瘙痒症上表现出一定的潜力，Hegade 等[27]评估了其对PBC 患者瘙痒症的效果和安全性。 linerixibat 治疗后，瘙痒评分下降57%，PBC-40 瘙痒评分下降31%，血清总胆汁酸下降50%，显示了其具有改善瘙痒的功效。 腹泻是linerixibat 最常见的不良反应。 使用linerixibat 14 d 没有发生严重不良事件，安全性良好。

一项Ⅱ期临床试验显示odevixibat 能显著改善患者的瘙痒症， 但是ALP、AST 水平无明显变化，其主要不良反应是腹泻[28]。

五、成纤维细胞生长因子-19(fibroblast growth factor 19，FGF-19)类似物

FGF-19 是由FXR 诱导产生在肠道中的激素。aldafermin(NGM282)是FGF-19 类似物，调节胆汁酸合成且不具有致癌性。 一项为期28 d 的Ⅱ期试验评估了 2 种 aldafermin 制剂 (0.3 mg 和 3 mg)在对UDCA 不完全应答的PBC 患者 (UDCA 稳定治疗 12 个月后ALP＞1.67 倍ULN) 中的安全性和疗效。 发现ALP 水平下降超过15%者 0.3 mg 组中50%，3 mg 组中 46%，而安慰剂组仅 7%。此外，2 种aldafermin 制剂组 ALT、AST、GGT、IgG、IgM 和总胆固醇水平也有所改善。 aldafermin 安全且患者耐受性良好，主要不良反应为腹泻，不会诱发或加重瘙痒[29]。 但该研究有一些局限性，试验仅持续28 d，观察时间较短，难以准确评估aldafermin 制剂长期的安全性和疗效。 还需注意的是aldafermin 是皮下给药，可能不如口服给药的依从性好。

六、免疫调节及免疫抑制剂

既往研究过UDCA 联合硫唑嘌呤、 甲氨蝶呤、沙利度胺、环孢素、吗替麦考酚酯、秋水仙碱等免疫抑制剂治疗PBC 的效果，但疗效不佳，甚至发生了严重不良反应。

布地奈德参与了胆汁酸的合成、转运和代谢。有研究显示布地奈德是潜在的治疗PBC 的药物。一项随机对照试验将PBC 患者分为UDCA 15 mg/(kg·d)单药治疗组和 UDCA 15 mg/(kg·d)+布地奈德6 mg/d 治疗组。 结果显示联合治疗组中肝脏纤维化程度降低了25%， 而单药治疗组中增加了70%。另有2 项试验也表明UDCA 联合布地奈德可能改善肝脏炎症及纤维化[30-31]。 但长期使用布地奈德需要警惕糖皮质激素相关不良反应的发生，尤其是骨质疏松。 同时晚期PBC 患者中布地奈德的血药浓度增加会导致不良反应加重，门静脉血栓的发生率可能会提高。 因此，可考虑在早期 PBC 中进一步评估布地奈德与UDCA 联合治疗的疗效和安全性，但不推荐在已经发生肝硬化的患者中使用[32]。

但是最近的一项研究表明布地奈德未能改善肝脏炎症及纤维化。 该研究将62 例对UDCA 应答不佳的 PBC 患者按 2∶1 随机分为 UDCA12～16 mg/(kg·d)+布地奈德 9 mg/d 治疗组和 UDCA 12～16 mg/(kg·d)+安慰剂组，连续治疗 36 个月。 主要终点指肝脏组织炎症改善且没有进展为肝纤维化。次要终点为 ALP ＜1.67 倍 ULN、ALP 下降≥15%且胆红素正常。布地奈德组和安慰剂组在主要终点上无显著差异(P＞0.05)。 与安慰剂组相比，布地奈德组在第12、24 和36 个月达到次要终点的比例较高，且ALP 的平均值更低，35%的PBC 患者ALP 恢复正常[33]。 基于不同的结果，需要更多关于布地奈德的临床研究来探讨其疗效。

间充质干细胞 (mesenchymal stem cell，MSC)移植被提出可以作为终末期PBC 患者替代肝移植的治疗[34]。 事实上，MSC 可以通过调节免疫反应修复受损组织[35]。 一项研究纳入了7 例对UDCA 反应不佳的PBC 患者评估脐血MSC 移植的安全性和疗效[36]。 随访48 周后患者耐受良好，未发生不良反应。该治疗显著降低了血清ALP 和GGT 水平，但其他生化指标无显著变化。 此后在以上7 例PBC 患者中展开了第2 项研究， 移植患者家属的MSC，评估第 1、3、6 和 12 个月时的疗效[37]。 患者的生化指标如转氨酶、GGT 和 IgM 显著改善，而肝脏组织纤维化程度无显著变化。 因此，仍需进一步研究。

七、生物治疗

一些生物制剂在PBC 中疗效不佳。 利妥昔单抗在UDCA 不完全应答的PBC 患者中安全性良好，且可降低PBC 患者的自身抗体和IgM 水平，在36 周时ALP 略有下降，其他生化指标没有变化[38]。一项相似的研究给予16 例对UDCA 不应答的PBC患者两剂1 000 mg 利妥昔单抗， 发现ALP 水平仅较基线下降16%，没有达到研究终点(ALP 恢复正常或比基线至少下降25%)。 最近发表了一项利妥昔单抗的随机对照试验， 其主要终点是通过PBC-40 问卷评估患者的乏力情况。 研究结束时并未观察到PBC 患者的乏力症状明显改善， 但ALP 有所下降[39]。 需要强调的是该研究仅纳入了早期患者，并且大多数是对UDCA 有应答者。

乌司奴单抗(ustekinumab)是一种抗白介素(interleukin，IL)-12/23 单克隆抗体， 目前用于治疗多种自身免疫性疾病。 北美全基因组关联研究发现IL-12 位点上出现1 个有希望的信号[40]，一项多中心、开放标签、概念验证试验在对UDCA 无应答的PBC 患者中进行，通过乌司奴单抗阻断该通路。 但试验没有达到主要研究终点， 即ALP 没有从基线下降40%以上[41]。

八、抗纤维化治疗

setanaxib(GKT831)可以抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (nicotine adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶(NADPH oxidase，NOX)1 和4，具有抗炎和抗纤维化作用。在急性胆道损伤(胆管结扎) 和脂肪性肝炎的动物模型中发现setanaxib 可减轻肝脏纤维化，减少肝细胞凋亡和活性氧的产生[42-43]。 setanaxib 是首个可显著改善PBC 胆汁淤积和炎症指标的非抗胆汁淤积的化合物。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验评估了setanaxib 在对UDCA 不完全应答的PBC 患者中的安全性和有效性。 结果显示GGT 和ALP 水平迅速下降并呈剂量依赖性，GGT 的下降幅度更大(setanaxib 400 mg 2 次/d 组下降 29%， 而安慰剂组GGT 下降 8%)。 且患者对 setanaxib 耐受性良好[44]。基于良好的疗效，setanaxib 在PBC 患者中的Ⅲ期临床试验正在计划中。

PSC 的治疗进展

PSC 特征是肝内外胆管的弥漫性炎症和纤维化。尚无批准的药物或疗法能有效延长PSC 患者的生存期。 目前的治疗是对症治疗和处理并发症。 治疗方法分为药物治疗、内镜治疗、肝移植等。

一、UDCA

英国胃肠病学会指南表示UDCA 可以改善PSC 患者生化指标，但没有证据表明可以改善患者预后，且超过28 mg/(kg·d)的高剂量UDCA 可能有害。 此外，多项研究表明，UDCA 对预防结直肠癌、胆管癌无益处，可能不会降低PSC 的患癌风险。 因此不建议UDCA 作为初诊 PSC 患者的常规用药，不用于预防结直肠癌或胆管癌[45]。

二、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid，norUDCA)

norUDCA 是一种侧链缩短的UDCA 衍生物，可以抵抗与牛磺酸或甘氨酸的结合。有促进胆汁酸和碳酸氢盐分泌，改善胆汁淤积、减轻炎症反应、抗纤维化的作用。一项Ⅱ期临床试验将161 例未进行UDCA 治疗且ALP 水平升高的PSC 患者随机分为不同剂量的 norUDCA 组(剂量分别为500、1 000、1 500 mg/d)和安慰剂组，进行为期12 周的治疗和4 周的随访。结果显示norUDCA 以剂量依赖性方式显著降低ALP， 治疗结束时ALP 较起始时分别下降 12.3%、17.3%、26.0%，且药物安全性良好[46]。 因此norUDCA 是治疗PSC 很有潜力的药物， 其疗效和安全性将在Ⅲ期临床试验中进一步评估。

三、FXR 激动剂

一项Ⅱ期临床试验将76 例PSC 患者随机分为3 组，安慰剂、OCA 1.5～3.0 mg/d 和 OCA 5～10 mg/d组分别为25、25 和26 例，进行为期24 周的试验和2 年的安全性随访。 与安慰剂组相比，OCA 5～10 mg/d 组的患者血清ALP 水平显著降低，而OCA 1.5～3.0 mg/d 组无显著变化。 3 组 TBIL 水平与基线相当。 最常见的不良反应是剂量相关性瘙痒[47]。

cilofexor 是一种非甾体FXR 激动剂，在无肝硬化且ALP＞1.67 倍ULN 的PSC 患者中进行了一项为期12 周的随机对照试验[48]。 该试验表明cilofexor 30 mg 和 100 mg 安全且有效，ALP、GGT、ALT 和AST 水平均降低。 100 mg 组中35%的患者ALP 下降25%以上。该研究的主要局限性是仅包括大导管的PSC 患者，没有肝硬化的患者，合并炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者也较少。

四、FGF-19 类似物

aldafermin 是 FGF-19 类似物。 一项为期 12 周的Ⅱ期试验评估了 aldafermin 1 mg 和 3 mg 在ALP＞1.5 倍ULN 的 PSC 患者中的安全性和疗效。试验未能达到主要终点，但其他生化指标例如胆汁酸、C4、转氨酶和肝纤维化指标均显著下降[49]。 该试验激起了将降低ALP 当作研究主要终点局限性的讨论。值得一提的是，该试验还包括显性狭窄、小胆管 PSC、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)和肝硬化的患者，这可能会阻碍药物潜在有效性的论证[50]。

五、PPAR 激动剂

贝特类药物在PSC 中的有效性和安全性数据有限，目前没有大规模随机对照试验。 一项回顾性研究纳入了20 例UDCA 治疗后ALP 仍持续升高的PSC 患者， 予以非诺贝特200 mg/d 或BF 400 mg/d治疗3 个月后，ALP 水平降低了约40%， 且药物安全性良好[51]。 但由于样本量小且是回顾性研究，因此需要进一步的大规模前瞻性研究来证实贝特类药物的疗效和安全性。

六、针对肠道菌群的治疗

PSC 患者的肠道菌群丰度改变，肠道微生态环境稳态被打破， 致使肠道屏障的保护功能减弱，且70%的PSC 患者合并IBD，肠道菌群移位，诱发肝脏的免疫反应， 加重了胆管损伤和肝脏纤维化[52]。针对该发病机制，主要的治疗方法有抗菌药、益生菌和粪菌移植。

有研究发现万古霉素可降低PSC 患者ALP 40%以上，甲硝唑也可以显著降低ALP 水平[53]。 一项前瞻性研究发现口服万古霉素可使患儿的肝酶水平下降甚至恢复正常，且安全性良好[54]。 相反，一项纳入264 例PSC 患儿的大规模Ⅱ期临床试验显示口服万古霉素对患儿的临床结局无明显改善[55]。四环素、利福昔明未能使PSC 患者明显获益。

目前的研究尚未发现益生菌能改善PSC 患者的血生化指标。粪菌移植也是降低致病菌和提高肠道菌群丰度的方法。一项研究纳入了6 例PSC 患者予以粪菌移植，3 例患者肠道菌群分布度被改变，并且血清ALP 水平也下降。 但这些都是小样本研究，同时是将降低ALP 作为研究的主要终点，未研究肝脏组织学变化。 因此仍需要进一步的研究，来探讨这些治疗方法的临床价值。

七、免疫抑制剂

目前尚无证据表明免疫抑制剂可以改善典型PSC 患者的预后。 泼尼松龙、硫唑嘌呤、布地奈德、他克莫司、甲氨蝶呤等缺乏大样本临床试验，因此不推荐用于治疗典型PSC 患者[53]。 小样本研究发现类固醇可显著降低IgG4 升高的PSC 患者血清胆红素和 ALP 水平。 指南推荐对于 PSC 重叠 AIH 或IgG4 硬化性胆管炎(IgG4-SC)的患者可以考虑使用皮质类固醇[45]。

CC 趋化因子受体2(CC chemokine receptor 2，CCR2)/CCR5 在肝脏组织炎症和纤维化中起重要作用，可以作为PSC 的潜在治疗靶点。 一项研究评估了 CCR2 和 CCR5 的双重拮抗剂 cenicriviroc(CVC) 治疗PSC 的疗效和安全性。 发现使用CVC治疗24 周后，PSC 患者的ALP 水平适度下降(下降率的中位数是18%)。 此外，CVC 安全性良好，使用过程中出现的大多是轻、中度不良反应，最常见的是皮疹、乏力和头晕[56]。 但CVC 进入临床前需要更多的研究。

阿达木单抗是抗肿瘤坏死因子的人源化单克隆抗体。一项回顾性研究表明阿达木单抗对PSC 合并IBD 的患者有一定疗效，ALP 的中位数下降了15%。 但由于受其他因素的影响，需要进一步的研究来探讨该药物与ALP 水平下降的相关性[57]。

八、内镜治疗

内镜治疗包括球囊扩张、支架植入和括约肌切开。治疗目的是扩张胆管减轻胆管狭窄引起的胆汁淤积，改善PSC 患者的症状和肝脏生化指标。 反复的内镜干预治疗可使PSC 患者保留较长时间的胆管功能。欧洲内镜临床指南推荐内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 检查前预防性使用喹诺酮类或头孢类抗菌药物3～5 d。 此外，相比支架植入术，更推荐球囊扩张术[58]。 当怀疑胆道恶性肿瘤时可以同时活检以鉴别。 对于支架材质的选择，建议使用全覆盖自膨胀金属支架 (fully covered self-expanding metal stent，FCSEMS)。 与置入多个塑料支架相比，FCSEMS 可以更明显地改善胆管狭窄，放置时间较短，手术次数较少，不良事件更少，且患者经济负担较轻[59]。

九、肝移植

PSC 患者可进展为肝硬化、肝衰竭、终末期肝病。 肝移植是唯一有效的治疗方法。 PSC 患者的肝移植指征主要是终末期肝病、严重胆道并发症例如顽固性瘙痒或复发性胆管炎以及恶性肿瘤[53]。 移植排斥反应、胆管狭窄和疾病复发这3 个因素影响肝移植术后PSC 患者的生存率。

十、并发症管理

70%的PSC 患者合并IBD，大多是溃疡性结肠炎， 结肠癌的风险增加。 PSC 患者的病程进展与IBD 的严重程度无关，可作为单独的疾病治疗。 也会并发细菌性胆管炎， 通常应用广谱抗菌药物治疗。还会并发胆囊疾病，最严重的是胆管癌，高度怀疑胆管癌者应及时活检，早诊断，早治疗[60]。

总结与展望

近年来， 胆汁淤积性肝病的发病率明显上升。然而，由于其病因和机制的复杂性，传统药物治疗具有很大的局限性，导致患者预后不佳。 许多医药公司研发的新型药物和疗法表现出良好的潜力和前景。 然而，新型药物和疗法的疗效和安全性还需更多的基础研究及大规模的前瞻性随机对照临床试验来进一步验证。不同作用机制的药物联合治疗可能是将来提高疗效及改善预后的有效办法。