肺癌免疫治疗疗效预测的影像学研究进展

何金涛，丁莹莹

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2018年全球新发肺癌病例210万例，约占全部新发肿瘤病例的11.6%。此外，肺癌死亡率高，预后差，五年生存率不足20%，这与大多数患者就诊时为晚期肺癌有关[1,2]。免疫治疗是目前晚期肺癌治疗的新兴手段，主要包括程序性死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)、程序性死亡受体配体-1(programmed cell death 1 ligand-1，PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)等单克隆抗体的免疫治疗，其已被证实具有良好的临床疗效[3]。但即使是相同分期的晚期肺癌患者，免疫治疗疗效也会差异很大。因此，晚期肺癌免疫治疗的疗效预测至关重要，提前预测其疗效有助于临床医生制定个体化的治疗方案[4]。为此，国内外学者已尝试基于CT、MRI、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)等多种影像学方法预测肺癌免疫治疗疗效，并取得了一定进展。本文就肺癌免疫治疗疗效预测的影像学研究进展进行综述，以便读者全面认识现有方法的优势和局限性，为今后更好地开展新型肺癌免疫治疗疗效相关研究提供思路。

晚期肺癌免疫治疗疗效预测的意义和重要性

目前，采用PD-1/PD-L1 抑制剂作用于免疫检查点的新型治疗方案逐渐应用于临床，尤其是针对晚期肺癌患者的治疗，已取得较好疗效[5-9]；但免疫治疗的治疗费用较高，且会合并一些并发症，如免疫性肺炎、肝炎、皮肤炎等[10]，其中免疫性肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的发病率高达19%，经皮质类固醇激素治疗后患者的症状虽有好转，但免疫性肺炎的发展会导致肺癌患者的总生存率降低。同时，免疫治疗相关性肺炎可引起患者机体缺氧耐受性差，患者常因氧饱和度降低造成其他器官衰竭[11,12]。此外，不同患者对于免疫治疗的治疗反应也有所不同，部分患者经免疫治疗后出现病情进展、不能从免疫治疗中获益[13]。因此，治疗前准确预测晚期肺癌患者的免疫治疗疗效，将有助于临床医生为患者制定个体化的治疗方案。对于免疫治疗反应不良或无效的患者应给予其它治疗方式，从而避免不必要的免疫治疗副作用，最终改善患者的预后，延长生存时间，同时降低患者和社会的经济负担。

影像学在晚期肺癌免疫治疗疗效预测中的进展

近年来，随着影像学及人工智能等计算机科学技术的发展，功能影像不断成熟，特别是机器学习和影像组学的不断研究与应用[14]，影像学在临床上的应用正逐渐由形态学转向功能学，为肿瘤治疗疗效预测提供了新方法。由于其无创性、客观性和全面性等优点，影像学在精准医学中发挥着越来越重要的作用，有潜力成为晚期肺癌免疫治疗疗效预测的有效方法[15]。

1.CT

CT具有密度分辨率高等优势，是肺部肿瘤最常用的检查方法，目前是国内外学者预测肺癌免疫治疗疗效方面最常用的检查方法。Ladwa等[16]研究了经免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor，ICI)治疗的非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的肿瘤病灶CT图像特征与该疾病预后的相关性；该研究纳入47例晚期NSCLC患者，随访最后发现9例患者较其余38例患者生存时间相对较长，并发现这9例经纳武利尤单抗治疗获得相对较好疗效的患者在CT扫描肿瘤病灶后显示出相对均质的较高密度影。该研究提示根据定量CT测量的肿瘤内异质性的差异与NSCLC患者中免疫检查点抑制的疗效改善相关，表明CT对肺癌患者免疫治疗的疗效评估及预测有一定价值。还有学者通过CT的影像学特征来预测NSCLC患者的免疫治疗疗效，发现基于肿瘤结节CT的放射线纹理变化("delta" in the radiomic texture，DelRADx)可预测NSCLC患者免疫治疗后的总生存期(over survival，OS)[17]。该研究收集了139例NSCLC患者的CT扫描数据，通过一系列图像处理和计算发现影像组学风险评分(delta-radiomic risk-score，DRS)与OS相关联，受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)为0.88±0.08，该研究提示基于CT的影像组学特征对肺癌患者免疫治疗的疗效预测有一定价值。Yoon等[18]纳入153例晚期(Ⅲ-Ⅳ期)肺腺癌患者，发现Rad评分(放射学评分)可预测 PD-L1 阳性的AUC为0.661(95%CI：0.580～0.735)，根据ROC曲线计算得出的最佳临界值为0.715(灵敏度52.8%，特异度76.0%)，该研究表明基于CT的影像组学特征可帮助预测晚期肺腺癌患者中PD-L1的表达，这也有助于帮助指导晚期肺癌患者的临床用药，预测晚期肺癌患者的OS；但该研究仅从具有PD-L1检测结果的肺癌患者中识别出PD-L1阳性的肿瘤患者，这可能导致选择偏倚，研究结果还需后续更多高质量的外部研究来验证。

上述研究证实了基于CT的定量分析可用于肺癌免疫治疗疗效的预测，但未来还需更多的研究进行验证和完善，以此发现更具优势的对肺癌免疫治疗疗效预测的生物标志物。针对免疫治疗疗效不佳的晚期肺癌患者，这有助于临床医生帮助他们选择其他有效的治疗方式，提高患者的生存质量，延长生存时间。

2.MRI

MRI无放射损伤且具有较高的软组织分辨率，可提供组织血流灌注信息等优势，是人体内追踪免疫细胞和评估免疫治疗效果的一种理想成像方法[19]，有望用于评价及预测肿瘤的免疫治疗疗效。

MRI目前能应用于肿瘤疗效评价及预测的技术包括扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)和动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)[20]。DCE-MRI能提供组织血流灌注、微血管表面通透性及肿瘤内异质性等方面的信息，对肿瘤疗效的评价及预测有很大帮助，但目前对于晚期肺癌免疫治疗的疗效预测研究很少。DWI不仅可以反映活体组织内水分子的扩散运动，也可反映组织的解剖形态、细胞代谢及血流等功能信息，根据表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值的变化来评价肿瘤治疗的疗效。相关研究结果表明经治疗后肿瘤的ADC值升高，表明治疗有效[21,22]。DWI不仅可用于头颈部肿瘤、宫颈癌等恶性肿瘤治疗的疗效监测[23,24]，也可用于肺癌的疗效预测。

Karayama等[25]采用体素不相干运动磁共振成像(IVIM-MRI)来开展肺癌患者免疫治疗的疗效预测研究，该研究纳入20例晚期(TNM分期为ⅢB-Ⅳ期)肺癌患者，晚期肺癌患者在治疗前及治疗后2、4、8周行胸部IVIM-MRI检查，结果显示经ICI治疗后 8周 ADC值 升高，根据ADC绝对值及ADC的变化值(ΔADC)对肺癌进行疗效评价，结果表明治疗后肿瘤ADC值升高，治疗有效，同时发现ADC峰度和 ADC峰度的降低与客观反应和更长的无进展生存期(progression-free survival,PFS)相关，表明ADC直方图有助于预测肺癌患者免疫治疗的长期预后，但该研究纳入的患者数量有限，需要对更多不同类型的肺癌患者进行更深入的研究以验证结果。

以上研究提示MRI对肺癌免疫治疗的疗效预测有一定价值，但胸部MRI检查具有局限性，由于血管搏动伪影及呼吸运动的影响，MRI对钙化不敏感，胸部MRI的空间分辨率不如CT，且MRI检查时间较长；另外，幽闭恐惧症及危重患者常不能配合检查，使得胸部MRI检查的普及性不如CT。

3.PET-CT

PET-CT目前已成为肿瘤分期和疗效评价、预测的一种常用的影像学检查手段[26],近年来已逐步应用于肺癌治疗疗效的评价及预测中，已取得一定成效。

2019年，Mu等[27]尝试基于PET-CT的影像组学预测ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的免疫治疗疗效，该研究纳入194例NSCLC患者，研究结果显示基于PET-CT多参数特征的影像组学标签可预测NSCLC患者免疫治疗后是否会持久临床收益(durable clinical benefit,DCB)，AUC为0.83～0.86，同时还发现基于影像组学标签的模型亦可准确预测接受免疫治疗的NSCLC患者预后，预测无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的一致性指数(C指数)分别为0.74、0.83；该研究提示基于PET-CT的影像组学有指导临床制定个体化NSCLC患者免疫治疗策略的潜力。上述前瞻性研究得到了相似的验证结果，但PET-CT存在检查费用高、设备普及性有限等局限性。

此外，PET-CT还有可能为肺癌免疫治疗提供有效的临床指导实践方案。相关研究显示肺癌患者的PD-L1表达水平超过1%时，免疫检查点抑制剂的治疗就可使一线化疗失败的患者获益，当患者的PD-L1表达水平超过50%时，ICI甚至可以作为肺癌患者的首选治疗药物[5,28,29]。Jiang等[30]纳入399例Ⅰ-Ⅳ期非小细胞肺癌患者，并根据其与PD-L1表达状态的相关性，创建了具有PET-CT图像的预测模型，来区分特定状态下PD-L1的表达状态，计算并得到对于PD-L1(SP-142)表达超过1%和超过50%时预测的PET-CT图像模型的AUC分别为0.97和0.77，得到对于PD-L1(28-8)表达超过1%和超过50%时预测的PET-CT图像模型的AUC分别为0.85和0.88，通过PET-CT的放射学特征来评价肺癌患者的PD-L1表达水平，将有可能为肺癌患者提供有效的临床诊疗方案，有助于指导肿瘤患者临床上的免疫治疗，对改善患者预后有很大帮助。

另外，免疫PET显像也是一项先进的分子成像技术，可监控肿瘤患者免疫治疗后的免疫细胞转运和治疗效果。近年来，一些新的PET成像试剂被科学家们开发出来，并在一些疾病模型的免疫治疗研究中得到应用。如Maute等[31]发明了6种PET放射性标记的PD-1变体，即编码一致的高亲和力细胞死亡蛋白(HAC-PD1)示踪剂，用于实现对PD-L1表达的成像，而PD-L1与癌症的免疫检查点相关，这使得肿瘤的早期检测成为可能，同时也为筛选PD-L1抗体治疗肺癌患者提供了一种新的影像学方法。

未来挑战及展望

作为晚期肺癌患者的新兴治疗手段，免疫治疗为晚期肺癌患者提供了新的选择，但免疫治疗成本高、副作用发生率高且不易治疗，不同患者的免疫治疗疗效差异大。如何预测肿瘤患者对免疫治疗的治疗反应是目前临床面临的难题。上述诸多研究结果显示影像学对于肺癌免疫治疗疗效的预测具有较高价值[32,33]，但还有一定局限性。开发新型的、高效的影像学标志物是肺癌免疫治疗疗效预测领域的一个挑战；此外，影像学检查手段多样，各有优势，如何合理使用影像学检查预测肺癌免疫治疗疗效是另一个挑战。相信随着计算机图文处理技术和人工智能的发展[34]，影像学在不久的将来有望实现精准预测肺癌免疫治疗疗效。