急性胰腺炎并发急性呼吸窘迫综合征预测模型的研究进展

周游 路国涛 王丹 胡良皞

1海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433；2扬州大学附属医院消化内科，扬州 225000

【提要】 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是AP的一种严重并发症，有较高发病率和病死率，根据预测因素构建模型及早识别并发ARDS的高危人群具有重要意义。

AP是临床最常见的胰腺疾病，其全球发病率约为34例/10万人[1-2]。根据是否存在持续性器官功能衰竭、局部和全身并发症，2012亚特兰大分级和分类系统将AP分为轻症、中度重症和重症[3]，约20%的轻症AP患者病情可发展为中或重症，并伴随严重器官功能衰竭[4-5]。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一种以难治性低氧血症、双肺广泛实变为主要临床表现的肺部炎症综合征[1,5]。研究表明，ARDS是AP最常见的器官功能衰竭类型[3]。尽管疾病的预防和治疗技术已大大提高，但ARDS的发病率和病死率仍达到30%～40%[2,6]。因此，及早预测AP患者发生ARDS具有重要意义。本文对目前国内外已有的AP并发ARDS危险因素和预测模型研究进行综述，以期为相关预测模型的建立提供参考。

一、预测因素

AP并发ARDS的机制尚不明确。现有研究认为，胰腺自消化启动后，大量胰酶进入血液循环，损伤肺泡表面活性物质，同时胰腺炎症释放的炎性细胞和炎性递质，损伤毛细血管内皮，使血管通透性增加，引发肺水肿[7]。目前国内外已有一系列关于AP并发ARDS的危险因素研究，为预测因素的选择提供了参考。

人口学因素如年龄已被证实与AP并发ARDS相关。多项研究表明，年龄>50岁可协助预测ARDS[8-11]，这可能与高龄患者常合并基础病，心肺功能较差，呼吸道纤毛摆动能力减弱，痰液积蓄，易肺部感染有关；且高龄患者免疫力差，难以抵抗AP引起的全身炎症反应。

一些炎症指标，如C反应蛋白、中性粒细胞已被证实与AP并发ARDS相关。研究发现，C反应蛋白>150 mg/L，中性粒细胞>14×109/L可有效预测ARDS[11-13]。Samanta等[14]前瞻性收集了肺损伤AP患者的临床资料，发现在肺损伤进程中，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β持续升高，IL-10显著下降，各种炎症因子在AP并发ARDS的过程发挥重要作用。此外，该研究还评估了IL-6、IL-8的预测价值，结果表明，两细胞因子联合预测时表现优于单个因子，AUC为0.924；与全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)合并构建预测模型，当IL-6>80 pg/ml或IL-8>100 pg/ml时，可较准确预测ARDS(AUC分别为0.855、0.837)。近年来，一些新的生物标志物也被证实与ARDS相关。Lu等[15]发现AP患者血清中12个显著表达的miRNA，这些miRNA可能参与了ARDS的病理过程并具有预测价值；Shi等[16]研究表明，miRNA-127可能有助于AP并发ARDS预测。此外，γ-烯醇酶在大鼠模型中已被证实可在肺组织损伤前提示肺损伤的发生[17]。

在众多研究中，临床评分系统也被作为AP并发ARDS的预测因素，如急性生理学与慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)、Ranson评分和CT严重指数(CT severity index,CTSI)[9-10,18]。然而，APACHEⅡ最初并非是为AP设计的评分系统，且许多参数需在ICU才能测定，Ranson评分在入院48 h后才能全部完成评估[19]。因此上述评分是否对AP并发ARDS具有早期预测价值还需进一步验证。

肺部超声也在ARDS的预测中表现出了相关价值。Skouras等[20]研究发现，并发ARDS的AP患者的肺部超声中更多出现了彗星尾征。此外，如呼吸频率[11-13,18]、血糖[9,11]、合并感染[9, 12]、吸烟史[8,18]、低蛋白血症[11,13]也在不同研究中表现出了组间差异性，但能否作为预测因素被纳入ARDS的早期预测模型仍需进一步验证。

二、预测模型

1．LIPS评分：2011年，Trillo Alvarez等[21]选择了7个易感因素(严重外伤、高风险手术、败血症、休克、肺炎、误吸、胰腺炎)和7个调节因素(呼吸频率>30次/min、酗酒史、吸烟史、低蛋白血症、氧气支持、化疗、糖尿病史)作为预测因子，回顾性分析了409例ICU患者的临床资料，通过逻辑回归(logistic regression, LR)建立了肺损伤预测评分(lung injury prediction score, LIPS)。结果显示，AUC为0.84，LIPS评分>3分时，灵敏度为41%，特异度为90%，阳性预测值为46%。经由467例具有至少一种易感因素的患者组成前瞻性验证队列外部验证后，AUC为0.84，LIPS评分>3分时，灵敏度为69%，特异度为84%，阳性预测值为24%。LIPS评分在两队列中都表现出了相似的良好性能。随后，Gajic等[22]从22家不同规模的医疗中心纳入5 584例患者以验证LIPS评分。结果显示，LIPS评分>4分时，AUC为0.80，灵敏度为69%，特异度为78%，阴性预测值为97%，阳性预测值为18%。LIPS评分可直接利用电子病历系统中记录的患者数据，方便操作，可协助医护人员及早识别具有发生ARDS风险的患者。然而，这两项研究中，由于ARDS的发病率较低，导致LIPS评分的阳性预测值均较低，这限制了其在临床应用中的推广；并且，两项研究中分别仅有1%和6%的病例患有胰腺炎，使得LIPS评分在AP患者中应用的可靠性仍需要进一步验证。

2．MAPS评分：在LIPS评分的研究基础上，Xie等[23]开展了一项旨在建立适用于中国人群的ARDS预测评分的研究。该研究将13家三级医院的479例患者作为回顾性推导队列，198例患者作为前瞻性验证队列。通过LR构建并验证了改良ARDS预测评分(modified ARDS prediction score, MAPS)，确定了并发ARDS的危险因素。研究发现，AP、肺炎、低蛋白血症、酸中毒和高呼吸频率是ARDS的高危因素。推导队列中，AUC为0.809；当决断值为4时，灵敏度为66%，特异度83%，阳性预测值48%，阴性预测值91%。在验证队列中，MAPS表现出了相似性能，AUC为0.792。所有患者MAPS评分的AUC为0.818，预测表现优于LIPS评分(AUC=0.770)。相比于LIPS评分，MAPS评分只选取了7个危险因素进行预测，临床操作更加方便。在推导队列中，有22.6%发生ARDS的病例患有AP，相较于先前类似研究[21-22]，MAPS评分更适用于AP患者并发ARDS的预测。

3．PASS和CSSS评分：作为两种新预测评分，胰腺炎活动评分系统(pancreatitis activity scoring system, PASS)和中国简易评分系统(Chinese simple scoring system, CSSS)还未在AP并发症预测领域被广泛使用。PASS评分系统在2017年由美国南加州一个胰腺研究小组通过德尔菲法收集国际专家意见构建，以预测AP不同阶段患者的疾病活动性[24]。PASS评分以器官功能衰竭、全身炎症反应综合征、腹痛、阿片类药物使用剂量和口服固体饮食耐受性为输入参数，在南加州5个独立的医疗中心得到了验证。Wang等[25]回顾性分析了585例SAP患者的临床资料，纳入血肌酐、血糖、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、心率和胰腺坏死程度构建了CSSS评分以预测患者预后和疾病严重程度。在病死率预测方面，该评分表现与APACHEⅡ一致，优于Ranson评分、急性胰腺炎严重程度床边指数(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)和CTSI；在严重程度预测方面，CSSS评分系统优于传统评分模型。

在一项比较传统评分系统与新评分系统在预测AP严重程度和预后准确性研究中，Wu等[26]将入院后48 h 测定的Ranson、Glasgow评分和BISAP与PASS、CSSS评分进行比较。在ARDS的预测方面，以195为决断值时PASS的AUC为0.936，显著优于Ranson评分(AUC=0.745)、Glasgow评分(AUC=0.784)、BISAP(AUC=0.834)；以2为决断值时，CSSS评分AUC为0.820，与传统评分相似。但该研究为一项单中心的回顾性研究，且纳入的AP患者入院时间存在差异，因此未来仍需多中心的前瞻性研究以验证各种新型评分系统在AP并发ARDS中的应用。

4．统计学模型：目前适用于AP的ARDS预测模型研究还较少。张友健等[12]回顾性收集了219例SAP患者的临床资料，通过LR建立了AP并发ARDS风险评估模型。该模型包含了合并感染、呼吸>30次/min、C反应蛋白>150 mg/L、中性粒细胞>14×109/L、APACHEⅡ>11、Ranson评分>5分6个危险因素和ALB>30 g/L一个保护因素。模型准确率为90%。

作为临床研究中最常用的统计学方法，LR具有算法简单，运算速度快的优点；同时，在预测任务中，由于LR所提供的重要预测因素系数具有良好的解释性，风险评分和预测模型大多基于其建立[27-29]。但随着数据维度和复杂性的上升，以及特征之间出现的复杂关系，统计学模型的预测精度也随之下降[30]。

5．机器学习模型：随着计算机技术的发展和临床大数据的完善，机器学习在疾病诊断、预后判断、图像识别等领域已被广泛使用[31-33]，利用机器学习算法进行数据分析已逐渐成为新的研究热点。由于机器学习能自动寻找特征间的复杂关系以辅助预测，并能充分利用电子病历系统中的庞大多维数据[34]，已开始有研究者尝试使用机器学习模型对SAP并发ARDS进行预测。Fei等[35]回顾性分析了217例SAP患者的病历资料，选取年龄、性别、体温、体重指数、白细胞计数、血糖、血钙、淀粉酶、乳酸脱氢酶、白蛋白、C反应蛋白、血氧饱和度、胰腺坏死率13个预测因素作为输入变量，随机选择70%患者作为训练数据，15%患者分别作为验证数据和测试数据构建人工神经网络模型。结果显示该模型灵敏度(87.5%比75.0%)、特异度(83.3%比70.8%)、阳性预测值(95.2%比46.2%)、AUC(0.859±0.048比0.701±0.041)优于LR模型，其中胰腺坏死率、乳酸脱氢酶、血氧饱和度为位列前三的预测因素，相较于统计学模型，基于机器学习的预测模型表现出了更高的预测精度，更有助于临床进行疾病风险筛查。

然而，以人工神经网络为代表的机器学习模型也存在其自身的不足，即黑盒效应。尽管人工神经网络模型有着更好的预测性能，但这种性能的提升是通过增加模型复杂度实现的，模型的推导和特征选择过程完全在一个黑盒中进行，这大大削弱了模型的可解释性。近年来，更多研究开始关注机器学习的可解释性[36-37]。未来，AP并发ARDS的机器学习模型研究应不仅关注于高性能，更应着眼于良好的模型解释性。

三、小结

纵观AP并发ARDS危险因素和预测模型的研究现状，尚未有一种明确的单一生物标志物可准确预测ARDS的发生，临床仍缺乏一个专门为AP设计且经过多中心、大样本队列验证的ARDS预测模型。随着计算机技术和人工智能的发展，以机器学习为代表的预测模型正在逐步取代传统统计学模型，在疾病预测领域表现出良好的准确性。未来，相关研究应不断加强临床大数据库的建设，将大数据和计算机技术相结合，继续开发高质量的临床预测模型，从而提高AP并发ARDS的早期发现率，减轻患者痛苦和医疗投入，改善患者预后。

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