肾细胞癌极致保肾时代的冷思考

周 鑫，李文智

(1. 上海交通大学医学院九院临床医学院，上海 200125；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海 200011)

肾细胞癌的传统治疗方式是根治性肾切除(radical nephrectomy)，但由于医学影像学和微创技术的发展以及患者“去瘤保肾”需求的提高，术者更倾向于选择极致保肾手术(expanded partial nephrectomy)。极致保肾既包含保肾手术的疑难复杂程度，还包含新型科技手段的赋能。在极致保肾手术时代，如何选择和把握肾部分切除(partial nephrectomy)的手术指征，平衡肿瘤控制(简称瘤控)效果与肾功能，是一个具有挑战性的议题。我们通过分析近百年来肾部分切除的实施情况，提出极致保肾固然重要，但更要关注血糖、血压、年龄等因素对于肾功能的影响。医生在开展具体的临床工作中应从患者实际情况和肿瘤的复杂情况出发，内外科兼顾，多学科密切合作，重视内科疾病对肾功能的损害。

1 肾部分切除术的发展史

根治性肾切除术是最为常用的治疗肾细胞癌的手术方式，其适用于侵袭性肿瘤、体积较大的肿瘤、既往无慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)病史、对侧肾脏正常的患者。广泛切除肾脏能有效清除病灶，减少癌细胞的扩散和转移，但也会损害患者的肾功能，增加CKD和心血管疾病的风险，导致生存率降低。

基于“去瘤保肾”的需求，科研人员开展了大量有关肾部分切除术适应证和瘤控效果的研究。从1887年第1例肾部分切除术的实施，到1999年Herr[1]和2000年Hafez等[2]这两项大样本长期随访研究结果的发表，肾部分切除术的可选择适应证经过110多年才被学界认可。美国泌尿外科协会(American Urological Association，AUA)的指南提出，对于局限性肾细胞癌，建议施行肾部分切除术，是基于肾部分切除术后肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降更少，CKD发病率更低[3]。我们认为，临床工作中可以适当放宽肾部分切除术的指征。尽管根治性肾切除在围手术期并发症的发生率、肿瘤学结果较差的风险以及复发的风险都更低，但存在发生CKD以及心血管疾病的风险；而肾部分切除在不影响瘤控的情况下可以更多保留功能性肾单位，患者的生存质量更高，医疗负担更轻。在选择治疗方案时医生应注重患者身体状况的重要性，若之前出现过肾脏疾病(除孤立肾、双侧肿瘤的绝对适应证)，则强烈建议行肾部分切除术；若肿瘤更大或更复杂，则建议行根治性肾切除术。

2 肾部分切除术的措施

保肾手术分为剜除、剜切和切除，以切除为主，包括开放性肾部分切除术(open partial nephrectomy，OPN)以及微创保留肾单位手术(minimally nephron-sparing surgery，MINSS)，后者包括腹腔镜肾部分切除术(laparoscopic partial nephrectomy，LPN)和机器人辅助腹腔镜肾部分切除术(robot-assisted partial nephrectomy，RAPN)。

OPN可以让术者直接观察到病灶，为切除肿瘤组织提供便利性，但OPN造成的创口往往较大，术后恢复缓慢，易造成感染、出血等并发症，住院时间进一步延长，医疗负担加重。目前随着腹腔镜和机器人技术的发展，MINSS成为更好的选择。LPN有经腹和腹膜后两种手术入路选择，第1例经腹入路的LPN由Winfield等[4]于1992年实施完成，第1例经腹膜后入路的LPN由Gill等[5]于1994年完成。在后续随访中，LPN的并发症更少，预后更好，初步展现了微创技术在肾部分切除中的优势。我们认为，与OPN相比，LPN能够减少术中出血量，手术时间相对更短，从而减轻热缺血对肾脏的影响，更能满足患者“去瘤保肾”的需求。

腹腔镜手术仍有其局限性，如术者需要站立的时间更长，2D屏幕视图下视觉与操作之间的误差，与视觉相反手部操作的方向等，而RAPN解决了上述这些问题。最近有研究报道，用LPN、RAPN治疗肾细胞癌，两者在预后、术后并发症、切缘阳性率方面均没有显著差异，都拥有良好的肿瘤学结局，RAPN的手术时间、热缺血时间(warm ischemic time，WIT)更短[6]。我们认为，RAPN在瘤控方面与LPN没有显著差异，但RAPN明显更有利于肾单位功能的保留。机器人借助于多个自由度的仿生手腕，以及术中荧光、超声、混合虚拟现实等辅助技术，为术者提供了三维放大的清晰视野以及更精准的手术操作，使手术的难度得以降低。因此，RAPN能够对一些复杂性肾细胞癌患者实施极致保肾，使肾部分切除的手术适应证得到扩大。RAPN精准化的操作使患者的疼痛明显减小，减少了阿片类药物的应用，有助于患者术后快速康复。当然，机器人手术也需要不断创新，我们正在开展此类医工交叉项目的研究，譬如设计和研发含有力反馈的机械臂柔顺控制系统、人工智能(artificial intelligence，AI)病灶识别与手术路径自动规划，将影像技术融合到机器人手术中，以提高手术精度和效果。

3 肾部分切除术几个备受关注的问题

3.1 肾部分切除和根治性肾切除的选择

现如今各大指南都将肾部分切除作为T1a期肾细胞癌治疗的金标准，而针对于T1b，甚至T2期的肾细胞癌，治疗标准仍未有定论。得益于机器人技术的发展以及患者“去瘤保肾”的意愿，有些术者开始尝试对T2期肾细胞癌患者施行肾部分切除术。尽管肾部分切除术的指征在逐渐扩大，且有一些研究认为可以对部分T2期肿瘤实施肾部分切除，但受限于样本数量且为回顾性队列研究，随访时间短，偏倚较大，所以不应该盲目扩大肾部分切除的手术指征。到底选择肾部分切除还是根治性肾切除？具体方案的选择需要依据肿瘤的解剖特征，而这需要一个量化的评分，例如R.E.N.A.L.评分系统。对于轻中度复杂程度的肾细胞癌倾向于行肾部分切除，而对于高度复杂的肾细胞癌需要谨慎选择肾部分切除术，采用根治性肾切除术可能会更好。在进行手术时，外科医生应该尽可能实现“三连胜(trifecta)”原则，即肿瘤切缘阴性、无肾功能衰退以及无泌尿系并发症[7]。老年肾细胞癌患者应该如何选择手术方案？我们认为，在身体各项评估确认安全可行时，应优先考虑保留肾单位的治疗方案，这是因为根治性肾切除与肾功能下降有关，且年龄增长是根治性肾切除术后进行性和临床显著性肾功能下降的危险因素。

3.2 出血和新型止血材料的应用

肾部分切除术后常见的并发症之一为出血，出血的程度和时间与肿瘤的直径和复杂性有关。术中出血可能与阻断肾动脉失误或是肾静脉损伤有关，大量出血可导致低血容量休克以及缺血再灌注损伤，从而对肾功能造成不利影响。止血需要血管收缩、血小板黏附聚集、血浆纤维蛋白聚集成团形成止血栓，最后使得血液凝固。常见的止血剂有明胶基凝血酶、纤维蛋白凝胶、牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)、氧化再生纤维素、透明质酸等[8]，这些材料通过促进凝血的级联反应来发挥作用，减少WIT，从而减少术后出血。我们开展了30例氩气刀免缝合喷凝联合生物止血剂以及氩气刀联合止血新材料的研究，在一定程度上降低了肾部分切除术中和术后出血的发生率[9]。

3.3 肿瘤切缘阳性及处理

肿瘤切缘阳性(positive surgical margins，PSMs)是指在切除的肿瘤边缘组织经病理检查显示有肿瘤细胞残留。有研究显示，PSMs与有害的长期肿瘤学结局之间缺乏关联，且PSMs与肿瘤切缘阴性患者的转移复发概率没有显著差异[10]。然而，其他一些研究却呈现相反的结果，如Lee等[11]对接受了肾部分切除术的局限性肾细胞癌患者进行了回顾性分析，结果显示PSMs会增加复发和转移的概率。我们认为，PSMs对于肿瘤的复发与转移是否有影响仍存在争议，但基本可以证明PSMs对患者的生存率没有显著影响，术者在尽可能减少PSMs发生率的同时也应避免过度治疗，对于术中具体切除的范围和程度，应结合患者的实际情况和肿瘤基本特征。考虑到PSMs患者复发转移的概率较低，大多数情况下可以采用临床检测与积极随访，以避免过度治疗对患者的损害。

3.4 WIT和阻断、缝合技术

肾脏出血引发的缺血再灌注往往造成肾脏的急性损伤，把握术中的WIT，减少WIT对患者肾脏的损伤显得尤为重要。之前学界认为WIT应该控制在25 min以内，而近期许多研究证明，WIT大于30 min的情况下，肾脏功能依旧可以得到恢复[12]。因此，术者应在控制WIT的同时尽可能做到更精准的手术操作，以最大限度保护患者的肾功能。以往，术者为减少WIT常采用肾动脉全阻断，以更好地控制出血，便于操作，但近年来，高选择性的肾动脉阻断术显示出其优势。我国学者采用后腹腔镜节段性阻断肾动脉技术，有效降低了术中热缺血带来的肾脏损伤[13]。与全阻断肾动脉相比，高选择性阻断肾动脉的手术时间更长，但在术中失血量、WIT、住院时间方面没有显著差异，且术后肌酐值更低，可降至术前水平[14]，这反映了高选择性肾动脉部分阻断术能够减少热缺血对患者带来的肾脏损伤，更好地保护患者肾功能。

除此之外，缝合技术的选择对于减少长WIT对患者肾脏的损伤也至关重要。常见的有间断缝合与连续缝合，此类技术术中打结多，器械更换频繁，延长了WIT。后来临床逐渐使用免打结技术，包括单层免打结和分层免打结，节约了手术时间，减少了长WIT对肾脏的损害。一项研究显示，免打结倒刺缝线能够显著缩短WIT，减少术后出血感染等并发症，保护了肾功能[15]。我们回顾性分析了将30例免缝合技术应用于T1a期肾细胞癌，发现免缝合技术具有良好的疗效和安全性，能更精准地保留肾单位、保护肾功能，同时也拓展了免缝合技术的相对适应证[9]。

4 密切关注内科疾病对肾功能的损害

早期肾细胞癌手术治疗的瘤控效果已经令人非常满意，本中心的数据显示，T1期肾细胞癌单纯手术治疗的5年生存率达到了94%。如何更好地保留肾功能是本研究组接下来的研究方向，对于高危型肾细胞癌，我们开展了以保留肾脏为目的的双免治疗，该疗法有效缩小了肿瘤，降低了保肾手术的难度，提高了保肾成功率，目前相关临床研究正在开展中。此外，与肾脏内科、心血管内科、老年病科和内分泌代谢科等开展了多学科合作，密切关注内科疾病对肾功能的损害。

许多接受肾部分切除术的患者基础状况良好，糖尿病、高血压等内科疾病的影响较小，但这些因素往往决定着手术预后和生存率，而不仅是获益于肾部分切除手术。肾部分切除术的实施需要考虑患者的基本情况，而不是一味扩大肾部分切除术的指征，要考虑患者是否有内科基础疾病，如伴有高血压、糖尿病等基础疾病的患者和术前肾单位功能下降的患者可推荐肾部分切除术；基于年龄对预后的影响，对于T1～T2期肾细胞癌的老年患者，查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index, CCI) >2，术前CKD >2和/或蛋白尿，若技术可行也优先考虑肾部分切除术。

如何保留更多的肾功能？我们通过分析临床病例发现，肾部分切除对于术后肾功能的影响较小，在术后最初的损伤时间段，大部分患者的肾功能趋向稳定，术后一段时间的肾衰竭往往是由术前内科基础疾病造成的。高血压、糖尿病和心血管疾病会导致肾功能每年持续下降达5%。患者预后的好坏受到手术和内科疾病的双重影响，内科疾病所造成的肾单位功能下降对于患者来说是有固定影响的，这时候选择根治性肾切除会造成更大的肾单位功能损害。新近的研究首次明确了阻断肾动脉的肾部分切除术后残存肾实质的病理改变，该改变与术前存在的高血压、糖尿病、慢性肾病相关[16]。结合实际病例及数据分析，我们认为极致保肾固然重要，但也要重视术前内科基础疾病对患者肾功能的影响，关注患者年龄对术后的影响，注意术前以及术后血糖和血压的控制，同时尽量避免肾毒性药物的使用，减轻对患者肾脏的负担。

5 结语

随着医学影像学技术、微创技术的发展以及患者“去瘤保肾”需求的增加，针对T1a期的肿瘤，根治性肾切除不再是金标准，转而变成肾部分切除，对于部分T1b、T2期患者，在进行充分评估后也可以采取肾部分切除术，甚至可以进一步扩大指征为极致保肾。具体手术方式的选择可以通过R.E.N.A.L.评分系统进行评估，尽可能实现“trifecta”原则，最大限度地保护患者肾功能，提高生存质量。术者需严格把握保肾的指征，做到保留功能性肾单位与瘤控效果的平衡，从患者实际情况和肿瘤的复杂情况出发，内外科综合治疗，多学科密切合作，重视糖尿病、高血压等内科疾病对肾单位的功能损害。因此，治疗方案的选择需要多方评估，反对保肾指征扩大化，在瘤控效果得到保证的前提下，需要整体思维和冷静思考，密切关注年龄和内科疾病对肾功能损害的影响。