上尿路尿路上皮癌的淋巴清扫

张崔建，何志嵩，周利群

(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心，北京 100034)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是一种相对少见的泌尿系恶性肿瘤，其发病率远低于膀胱癌，占全部尿路上皮癌的5%～10%[1-2]。UTUC的发病率存在地域分布差异，我国和东南亚国家UTUC的发病率显著高于西方国家，食用了含有马兜铃酸(aristolochic acid，AA)的中草药是重要诱因[3]。根据我国台湾地区的统计数据，UTUC曾一度占所有尿路上皮癌的20%～25%[4]。虽然同为尿路上皮起源的肿瘤，但二者的生物学行为及基因突变特征存在显著差异，UTUC往往更具有侵袭性，60%的患者在诊断时即属于进展期肿瘤[1]。因此，如何改善UTUC患者的预后具有重要的现实意义。

高危UTUC的标准治疗为根治性肾输尿管切除术(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖状切除术，但是否同期做淋巴结清扫(lymph node dissection，LND)目前仍存在争议。对于同为尿路上皮癌的膀胱癌，盆腔LND是根治性膀胱切除术不可或缺的一部分，已经成临床医生广泛接受的共识。盆腔LND可以改善膀胱癌患者的肿瘤学预后，并实现更加精准的预后分层[5]。UTUC相较于膀胱癌侵袭性更高，淋巴结转移率高达10%～40%，不同分期、分级的肿瘤在淋巴结转移率方面存在显著差异[6-7]。因此从逻辑上来讲，UTUC在RNU手术时更应该做LND。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)的指南中也强烈推荐，对于高危患者应手术同期做LND，但是支持这一强烈推荐的只有3类证据[1]。鉴于UTUC与膀胱癌在解剖、手术操作便利性及淋巴引流方面的差异，我们从膀胱癌获得的经验很难直接应用于UTUC，因此亟待高水平的临床对照研究来厘清UTUC淋巴清扫中的一系列问题，如清扫指征、病例选择、清扫范围、预后获益、潜在风险等。

1 UTUC淋巴引流及清扫范围

当前，欧洲泌尿外科学会的指南推荐对于高危患者应在RNU时行淋巴清扫。高危UTUC的定义为至少符合下列一项：(1)多发肿瘤；(2)肿瘤直径≥2 cm；(3)细胞学检查为高级别癌；(4)输尿管镜活检为高级别癌；(5)CT上有侵袭性表现；(6)肾积水；(7)高级别膀胱癌行根治性切除术史；(8)组织病理检查显示含有变异亚型[1]。因为目前影像检查手段对于UTUC的分期敏感性不尽如人意(48%～87%)[8]，所以对预后影响最为显著的肿瘤分期在其中并未体现。CT与MRI仅能根据淋巴结大小来判断是否存在异常，但正常大小的淋巴结并不意味着没有转移病灶。在一项包含117例患者的队列研究中，研究者使用正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)来评估淋巴结转移状况，并与最终的手术病理结果进行比对，研究结果为PET-CT对淋巴结转移的敏感性与特异性均超过80%[9]。因此，可考虑对UTUC患者术前增加PET-CT检查，但较高的检查费用限制了其广泛应用。

关于UTUC的淋巴引流尚未得到广泛深入研究，而且肾盂和输尿管涉及的解剖区域广泛，不同部位的淋巴引流存在差异，是否合并积水也可能对淋巴回流产生影响，均增加了这项研究的复杂性，进而影响手术LND区域的设定。Kondo等[10-11]在绘制UTUC淋巴转移区域分布图谱方面做出了杰出贡献，包括对于肾盂和上1/3段输尿管，LND范围主要集中于腹主动脉旁、腔静脉旁、血管间沟和肾蒂；对于中远段输尿管，LND范围主要集中在盆腔。但该研究一方面受限于较少的样本量，另一方面可能由于对输尿管淋巴转移范围认识的局限，在生存分析时，输尿管肿瘤并未通过LND显著获益。Matin等[12]对此进行了更深入的研究，其结果肯定了Kondo等[10-11]对于肾盂和近端输尿管癌LND模板的研究结论，同时发现中远段输尿管癌的淋巴转移并非仅局限于盆腔，也会向高位的腹主动脉和下腔静脉旁转移。鉴于术式的非标准化及对于LND模板解读的不一致性，目前对于中远段输尿管癌LND范围仍存在争议。

2 UTUC淋巴清扫对于预后的预测意义

淋巴结转移是UTUC患者不良预后的重要标志，会导致肿瘤特异性生存率(cancer specific survival，CSS)及总体生存率(overall survival，OS)显著降低。LND可使UTUC分期更为准确，有利于预后的判断及辅助治疗的选择。在较早的一系列单中心回顾性研究中，pN0患者的CSS显著优于PN+患者，5年的CSS分别为56%～85%和0～39%[10,13-14]。在一些相对近期的多中心、较大样本量的研究中，也证实了pN+患者比pN0和pNx患者的预后更差[15-17]。一项包含2 824例患者的研究中，pN+、pNx和pN0患者的5年CSS分别为34%、78%和81%，组间存在显著差异[16]。通过亚组分析发现，LND所带来的分期获益主要体现在肌层浸润性或局部进展性UTUC[17-19]，但这一结果并未在各项研究中都得到一致体现[16]。鉴于LND可能带来的分期获益，如何评价LND的质量成为一个关键问题。一项包含551例患者的多中心研究中，发现清扫13个淋巴结可以使阳性淋巴结的检出率达到90%，清扫8个淋巴结则阳性淋巴结检出率为75%，以8个淋巴结作为阈值也是组织病理中淋巴结阳性的独立预测因素[20]。随着清扫淋巴结数量的增多，遗漏阳性淋巴结的概率不断降低。后继的研究发现，清扫淋巴结数量所对应的阳性淋巴结检出率还会受到肿瘤T分期的影响。对于局部进展期UTUC，即便清扫20个淋巴结也无法使分期准确率达到95%；而对于非肌层侵犯癌，只要清扫2个淋巴结就能使准确性达到95%。上述这些研究中，研究者使用清扫淋巴结的数量作为阳性淋巴结检出的预测指标，提出了最低清扫淋巴结数量的阈值，但由于其很容易受到不同医师手术操作水平及组织病理标本处理严谨程度的影响，因此，以阳性淋巴结分布为基础的模板化清扫更为科学合理。

3 UTUC淋巴清扫对于预后的影响

虽然LND对于疾病的分期意义毋庸置疑，但其治疗意义仍存在一定争议。以往文献中，对于LND清扫范围的描述比较混乱，包括无淋巴清扫、有淋巴清扫、有限淋巴清扫、扩大淋巴清扫、完全淋巴清扫、不完全淋巴清扫及模板化清扫等，导致不同队列之间对比困难，由此形成的综述性文献证据性不强。在一些研究中，与未做LND的患者相比，LND是CSS的独立预测因素[18,21]。Kondo等[22]的研究显示，对于肾盂癌患者亚组，接受模板化LND与未做LND患者的3年CSS分别为89.8%与51.7%，差异十分明显，然而，在输尿管癌亚组中，3年CSS在两组间的差异无统计学意义(54.2%vs.71.7%，HR=0.99，P=0.99)，这可能与其模板化清扫范围局限于盆腔而导致的高发转移区域不完全清扫有关。同样，Cho等[23]的研究显示pT2期UTUC患者是否做LND并未对CSS产生显著影响，但该研究没有清晰定义清扫范围。还有一些研究针对完全性LND与未做LND是否会影响OS进行了探讨，支持LND可带来总体生存方面的获益，这些研究都在术前制定了清晰明确的清扫模板[21-23]。Brausi等[21]的研究显示，是否做LND是OS的独立预测因素，做LND与不做LND的患者相比，中位OS分别为52.5个月和21.2个月。Miyake等[24]的研究同样证实LND可改善OS，但获益主要集中于无淋巴结转移的亚组。然而，在另一些研究中并未证实LND可以改善预后[23，25]。在两项单中心研究中，LND可显著改善患者的无复发生存率(recurrence free survival，RFS)，LND组与非LND组的5年RFS分别为(64%和64%)和(37%和46.3%)[13,21]。Lughezzani等[19]的研究中，LND并未带来任何生存获益，也未对RFS产生显著影响。

4 UTUC淋巴清扫的安全性

既然LND能够带来更为精准的分期，且相当数量的既往研究也支持其能够带来生存获益，不同的指南也都在进行推荐，LND理应得到广泛开展，然而，现实中LND的实施情况并不理想。根据文献报道，国外RNU同期做LND(包含各种程度清扫)的患者比例仅为20%～30%，国内这一比例可能更低。导致这种局面非常重要的一个影响因素就是安全性问题，因为手术操作主要在大血管周围，且手术区域的可及性及操作便利性远差于膀胱癌盆腔LND，使术者非常担心严重的围手术期并发症。Kondo等[11]的研究显示，模板化LND并未增加患者的失血量、住院时间及围手术期严重并发症的发生率。后续的两项前瞻性小样本量研究也证实了这项技术的安全性[26-27]，虽然术后并发症发生率分别为16%和45%，但只有1例与LND直接相关的严重并发症，患者因严重的乳糜漏需要二次手术处理。在这两项研究的65例患者中，4例出现了术中并发症(6.2%)，其中2例肠道损伤一期修补，1例血管损伤和1例胰腺损伤，均未导致严重后果。虽然上述研究证实了LND的安全性和可行性，但需要指出的是，作为一项比较复杂且风险高的技术，应该由手术经验丰富的医师开展或是在有此类手术经验的医生指导下施行，操作务需谨慎细心，熟识解剖。

综上所述，既往研究都存在一定的局限性，如回顾性研究、样本量小、非随机对照、LND范围未描述或描述混乱等，一定程度影响了研究结论的可靠性。因此，亟待大型临床随机对照研究以阐明UTUC淋巴清扫领域的疑问，指导临床诊疗。新型手术器械的引入(如机器人外科手术系统)，使外科手术的安全性和便利性更高，有利于这项技术的实施，这一切必将为UTUC患者带来充满希望的明天。