口服地芬尼多片中毒死亡9 例

杨柳，向平，邓虹霄，强火生，党永辉，施妍，沈保华

1.司法鉴定科学研究院 上海市法医学重点实验室 司法部司法鉴定重点实验室 上海市司法鉴定专业技术服务平台，上海 200063；2.西安交通大学医学部法医学院，陕西 西安 710061

地芬尼多（diphenidol，DPN）又名二苯哌丁醇、眩晕停，是一种非吩噻嗪类抗眩晕和止吐药，具有改善椎动脉供血、减少前庭刺激、抑制内耳迷路功能和呕吐中枢等作用，临床上常用于治疗梅尼埃病和晕动病，属于非处方药[1-2]，口服经消化道完全吸收后1.5～3 h 可达血药浓度高峰[3]。治疗剂量下地芬尼多不良反应较少，一般在给药后30 min～1 h 出现，但都较为轻微，停药后消失[4-5]。此外，地芬尼多具有轻微外周性抗胆碱作用，过量服用会导致其抗胆碱作用增强，中毒症状与抗胆碱神经药的作用相似[6]，主要表现为心动过速、低血压、昏迷和抽搐，导致呼吸抑制并诱发心律失常[7]。目前认为，过量服用者可因呼吸中枢抑制、低血压休克或心律失常而死于呼吸和循环衰竭，中毒致死的确切机制尚待进一步研究。

地芬尼多中毒主要为药物过量引起，通常见于学龄前儿童误服[8]和成年人自杀吞服[9]，投毒少见。国内地芬尼多中毒致死案例中，血药质量浓度差异很大（2.71～83.1 μg/mL[3，10]）。本研究分析了2018—2019 年司法鉴定科学研究院法医毒物化学实验室鉴定的9例地芬尼多中毒死亡案例，总结地芬尼多中毒案例的特点，以期为此类案件的鉴定提供线索和技术手段。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集司法鉴定科学研究院法医毒物化学实验室2018—2019 年鉴定的9 例地芬尼多中毒死亡案例，多为服药自杀。采用超高效液相色谱-串联质谱（ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）法（血液中地芬尼多检出限为0.02 ng/mL，定量限为0.05 ng/mL）[11]对法医提取的检材（如血液、尿液、肝组织、胃内容物、口周擦拭物）进行检测，并对案例特点进行回顾性分析。

1.2 UPLC-MS/MS 分析

1.2.1 主要仪器和试剂

API 4000 QTRAP 三重四极杆线性离子阱质谱仪（美国AB Sciex 公司），ACQUITY UPLC 超高效液相色谱系统（美国Waters 公司），MD200-2 氮吹仪（杭州奥盛仪器有限公司），XW-80A 旋涡混合器（上海医科大学仪器厂），MiniSpin®微型离心机（德国Eppendorf公司），Milli-Q 超纯水系统（美国Millipore 公司）。

地芬尼多标准品购自中国食品药品检定研究院，地西泮-D5标准品购自美国Cerilliant 公司，甲醇、乙腈、乙酸铵、甲酸（98%）均为色谱纯，乙酸乙酯为分析纯。

标准溶液：用甲醇配制质量浓度为1.0 mg/mL 的地芬尼多储备溶液。

内标溶液：用甲醇配制质量浓度为1 μg/mL 的地西泮-D5内标溶液。

硼砂缓冲溶液：用超纯水配制浓度为0.01 mol/L的硼砂缓冲溶液（pH=9.2）。

空白血液样本来自健康志愿者，均已获得知情同意。

1.2.2 实验条件

ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm；美国Waters 公司）；流动相A 为20 mmol/L 乙酸铵缓冲溶液（含0.1%甲酸和5%乙腈），流动相B 为乙腈；等度洗脱60%A～40%B，流速0.3 mL/min。

采用电喷雾正离子化（positive electrospray ionization，ESI+），多反应监测（multiple reaction monitoring,MRM）模式，离子喷射电压5 000 V，气帘气25 psi，雾化气20 psi，辅助气20 psi，离子源温度500 ℃。地芬尼多的定性离子对为m/z310.0/129.4、310.0/292.6，内标地西泮-D5的定性离子对为m/z290.2/154.4、290.2/198.6，其中第一对为定量离子对。

1.2.3 检材处理

取抗凝全血样品0.1 mL 置于1.5 mL 离心管中，加入硼砂缓冲溶液0.1 mL、地西泮-D5（1 μg/mL）5 μL，混合10 s，用0.8 mL 乙酸乙酯萃取，涡旋1 min，以12 000×g离心5 min。将上层有机相于40 ℃空气流下吹干，残余物用0.1 mL 甲醇复溶，混匀后装入进样小瓶内衬管中供UPLC-MS/MS 分析。

1.3 相关性分析

应用SPSS 22.0 软件（美国IBM 公司）进行统计分析。采用Pearson 相关分析对本研究中地芬尼多中毒死亡案例以及既往报道的4 例地芬尼多中毒死亡案例[3，6，12-13]的服药剂量与血液中地芬尼多质量浓度的相关性进行分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基本情况

9 例地芬尼多中毒死亡案例中，8 例为自杀、1 例为意外死亡。自杀案例均发生在相对独立的场所，如个人房间、出租屋和酒店房间。死者多为年轻女性，9 例中有2 例男性和7 例女性，年龄在17～53 岁，其中年龄在30 岁以下的有7 例，占77.78%。案例基本情况详见表1。

2.2 毒物分析

9 例中地芬尼多案例的服用剂量为60～300 片（25 mg/片），血液中检出地芬尼多质量浓度范围为0.87～99.00 μg/mL，在案例2、案例3 和案例4 的血液中同时检出了其他药物成分（表1）。地芬尼多的定性离子对色谱图见图1。

图1 案例1 血液中地芬尼多的定性离子对色谱图Fig.1 Qualitative ion pair chromatogram of diphenidol in the blood in case 1

表1 9 例地芬尼多中毒死亡案例的基本情况Tab.1 Basic information of 9 cases of diphenidol poisoning death

2.3 相关关系分析

9 例中只有案例1、案例6 和案例8 有明确的服药剂量，结合既往报道的4 例地芬尼多中毒死亡案例，将服药剂量与血液中地芬尼多质量浓度进行Pearson相关分析，结果显示无相关性（P=0.979）。

3 讨论

3.1 服药剂量与血液地芬尼多质量浓度无相关性

本研究报道的9 例地芬尼多中毒死亡案例中，只有案例1、案例6 和案例8 有明确的服药剂量，结合既往案例报道[3，6，12-13]，共7 例服药剂量与血液中地芬尼多质量浓度均明确的中毒案例。这7 例地芬尼多的服用剂量为50～300 片（25 mg/片），血液中检出地芬尼多的质量浓度为10.80～83.10 μg/mL，发现服药剂量与血液中检出的地芬尼多质量浓度无相关性。可能与是否经过抢救、采样时间、死后经过时间、其他毒（药）物或潜在疾病的存在、个体差异等有关。

3.2 药物协同作用

地芬尼多可能和其他药物存在协同作用[15-16]。案例3 中检出的苯海拉明是一种抗组胺类晕车药，单独摄入0.1 g 苯海拉明即可引起严重的中毒症状[17]。ORITANI 等[18]也报道过1 名男性在混用两种主要成分分别是苯海拉明和二羟丙茶碱，地芬尼多和咖啡因的晕车药后，因横纹肌溶解死亡的案例。案例3 血液中地芬尼多质量浓度为0.87 μg/mL，低于之前报道的最低血药浓度（2.71 μg/mL）[10]，考虑为药物协同作用所致。案例4 中检出的氯苯那敏、麻黄碱、对乙酰氨基酚是感冒药的常见成分。氯苯那敏也具有中枢抑制作用[19]。对乙酰氨基酚过量可引起严重的肝损伤甚至肝功能衰竭，抑制呼吸中枢引起呼吸衰竭，对中枢神经系统的毒性可导致昏迷，对心肌的毒性可引起心搏骤停，也有急性对乙酰氨基酚中毒引起溶血性贫血的报道[20-21]。这些药物同地芬尼多一样具有中枢抑制作用，同时服用可能加深对呼吸和循环中枢的抑制。

3.3 案件性质

本研究报道的9 例地芬尼多中毒死亡案例多为服药自杀，现场隐蔽难以发现，说明服药自杀者可能倾向于选择人少、隐蔽性强的地方。此外，该药致死的原因是呼吸中枢的抑制，死亡过程相对平静，有时被误以为在睡觉，故死亡率非常高。

盐酸地芬尼多片是治疗晕动病的特殊药物，并不常见，年轻人会选择该药物自杀，可能与互联网的快速发展以及广泛的信息共享、互动有一定关系。自2002 年首次报道服用盐酸地芬尼多片自杀的案例[22]后，类似的自杀案件每年都在增加，且呈上升趋势，推测年轻人很可能从媒体报道或社交工具中得知此药物可用于自杀。在中国，年轻群体是互联网和社交平台的最大用户群体，也是受互联网影响最大的群体。当年轻人在爱情、家庭或事业上遭遇挫折时，互联网上提供的关于自杀方法、相伴自杀、美化和鼓励自杀的信息将对年轻人的自杀起到推波助澜的作用。互联网对年轻人自杀想法的产生和自杀行为的选择都有着重要的影响[23]。地芬尼多属于非处方药，容易获得，也可能是被选作自杀药的原因之一。

3.4 结论

近年来口服地芬尼多自杀死亡的案件频发，总结本研究所选取的9 例案例情况显示，死者以青年居多，尤其是年轻女性。地芬尼多中毒具有高隐蔽性和高致命性的特点，对于此类自杀案件应给予更多的关注，推荐将地芬尼多作为常规鉴定项目以防漏检。目前，地芬尼多中毒无特效解毒药，及时送医和明确地芬尼多中毒是挽救生命的关键。