2型糖尿病相关认知障碍与血糖管理

马藩源，吴利平，王晓明，张华

( 空军军医大学第一附属医院老年病科，西安 710032)

2型糖尿病与认知功能障碍都是常见的慢性疾病，通常在≥65岁的老年人中并存。认知功能降低可能与糖尿病自我管理能力降低、医疗服务增多及其依赖性增加有关。2017年，全球约有4.51亿人患有糖尿病。预计到2040年患病人数将增加到7亿，其中2型糖尿病占90%～95%。与未患糖尿病的人群相比，糖尿病中年患者的认知能力下降幅度在未来20年内将达19%[1]，而糖尿病老年患者的认知下降幅度会更高。2005年，全球估计有2 400万痴呆症患者，预计到2040年将达8 000万[2]。糖尿病相关的终末器官并发症随之增加并将成为一个公共卫生问题。

1 2型糖尿病认知障碍流行病学特征

2型糖尿病是一种异质性代谢紊乱，以胰岛素敏感性降低和相对胰岛素缺乏为特征。2型糖尿病相关认知障碍指糖尿病患者认知能力下降，但没有明显下降到异常范围。2型糖尿病及糖尿病前期会促进轻度认知障碍进展到痴呆症[3]。2型糖尿病患者中痴呆症的发病率，60～64岁为83/10 000例，≥85岁为1 000/10 000例[4]。与1型糖尿病相比，2型糖尿病患者在学习和记忆测试中的表现比健康对照组更差，而1型糖尿病患者在这些方面很少出现缺陷，其原因主要是海马萎缩。此外，糖尿病可能使脑卒中风险增加1.5～2.0倍，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)每升高1%，脑卒中相对风险增加1.15(95%CI1.08～1.23)[5]。

关于糖尿病前期和认知障碍之间的关系，Tuligenga等[6]报告说，糖尿病前期患者认知能力的下降速度并未明显快于血糖正常的人群。而Rawlings等[1]报告说，糖尿病前期患者的认知能力下降速度明显快于HbA1c水平正常的人群。因此需要更大样本量来进一步验证糖尿病前期和认知功能下降之间的关系。虽然糖尿病与认知能力下降之间关系的确切机制仍不清楚，但糖尿病已被认为通过直接机制(如诱导淀粉样蛋白堆积)和间接机制(如加剧中枢神经系统微血管疾病对血管性痴呆的影响)与认知损害相关[7]。

2 低血糖与2型糖尿病认知障碍

糖尿病治疗相关的不良反应，如高血糖和严重低血糖，将导致血糖水平的波动，从而引起认知功能下降[7]。自胰岛素应用于临床以来，人们已经意识到低血糖会直接增加死亡率[8]。虽然神经性低血糖引发的致死性脑损伤较为罕见，但控制糖尿病心血管风险的行动(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)试验证实，接受强化降糖治疗的参与者死亡率会增加[9]，但对于致命性心血管疾病的影响不显著。ACCORD试验数据表明[10]，认知功能下降也是严重低血糖的危险因素，原因在于预防严重低血糖需要足够的认知水平来协调各种认知和个体因素，包括对低血糖药物、活动强度水平、饮食结构、早期低血糖症状的识别，对低血糖反应的预测以及采取合适的应对措施。临床医师在诊治2型糖尿病患者时，首先应该评估患者的认知能力，对于认知功能较低者，应特别注意使用低血糖预测和意识认知培训，甚至使用依从性促进工具[10]。

有研究进行连续血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)测量组织间液中的葡萄糖水平，结果显示低血糖与胰岛素、胰岛素促分泌剂、磺酰脲类和格列奈类药物治疗相关[11]。低血糖是胰岛素治疗最常见和最令人担心的副作用，会削弱人们进行强化治疗方案和严格控制血糖的动力，尽管严格控制血糖可将糖尿病并发症的风险降至最低[11]。低血糖严重程度的判断指标之一是个人能否完成自我治疗，急性低血糖发作时患者额叶皮质的血流量增加，增加对大脑最脆弱部分的葡萄糖供应，因此老年人在虚弱的身体状况下，大脑部分血糖供应不足会发生短暂性脑缺血发作和偏瘫。反复发作的低血糖是否会对认知功能产生永久性损害，取决于患者的年龄及低血糖的严重程度。5岁以下患有1型糖尿病并经历过严重低血糖发作的儿童，在成年后重新测试时发现，与早期没有发生过低血糖的1型糖尿病儿童相比，他们的认知表现更差[12]。然而老年人的大脑更容易受到低血糖的影响，甚至会促进痴呆症的发展[11]。

新型口服和注射降血糖药物，如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(dipeptidyl Peptidse 4, DPP-4)抑制剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2)抑制剂，引发低血糖的可能非常低[13]，因此特别适合虚弱的老年人等弱势群体。

目前昏迷和癫痫发作是公认的低血糖的神经后遗症，但低血糖会导致永久性认知功能障碍或加速中老年痴呆发病，也应该重视。预防低血糖是糖尿病管理的重要组成部分，治疗策略应包括患者教育、血糖监测、根据日常情况(包括体育锻炼)适当调整饮食和药物以及应用实时连续血糖监测、改良胰岛素泵和人工胰腺等新技术[11]。

3 HbA1c与糖尿病认知障碍

HbA1c是糖尿病患者血糖控制管理的核心。根据美国糖尿病协会的建议，保持HbA1c<7.0%可以预防糖尿病相关的微血管并发症。ACCORD中降低HbA1c水平的干预措施对认知下降没有影响[14]，而在糖尿病教育和远程医学信息学研究(Diabetes Education and Telemedicine Study, IDEATel)中，在HbA1c<7.0%的干预下，观察到认知下降较慢[15]，因此早期干预措施尤为重要。HbA1c升高水平与整体认知下降的线性相关性主要由记忆和执行功能领域的损害推动，这两个功能分别通过即时和延迟回忆测试及语言流畅性任务进行评估，这表明认知功能下降与某些涉及记忆和执行功能的大脑区域或皮质下通路的功能障碍有关[7]。总之，认知障碍是高HbA1c水平的必然结果[7]。未来研究应确定维持最佳血糖控制对患者认知功能下降的长期影响。

4 高血糖、血糖峰值与糖尿病认知障碍

在衰老过程中，氧化应激增加、高血糖或低血糖、胰岛素抵抗及淀粉样β蛋白在大脑中的沉积都是认知障碍的重要危险因素[16]。慢性高血糖会加速血液和组织中晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products, AGEs)的产生，AGEs由于糖化蛋白的加速氧化而迅速积累，当与自由基结合在一起时，AGEs通过上调活性氧来加重对神经元的氧化损伤。AGEs与氧化应激被认为是神经元退化所致的认知功能损害的重要因素，AGEs与糖尿病血管并发症的发展也直接相关[17]。

HbA1c水平越高，患痴呆症和认知障碍的风险就越高，而血糖峰值可能也与认知功能有关。1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol，1,5-AG)与血糖浓度呈负相关，并在短时间内(2～14 d)反映高血糖峰值。在糖尿病患者中，1,5-AG与HbA1c<7%患者的餐后高血糖高度相关[19]，且血糖峰值越大患者认知能力下降越明显。一项血糖峰值与痴呆症和20年认知衰退的风险研究发现，1,5-AG每减少5 mg/ml，患痴呆症的风险增加16%(OR=1.16，P=0.032)[18]。在20年中，对于HbA1c<7%的糖尿病患者的认知功能，有血糖峰值的患者比没有血糖峰值的患者认知测评得分下降幅度增大19%(P=0.162)；对于HbA1c≥7%的糖尿病患者的认知功能，有血糖峰值比没有血糖峰值的患者认知测评得分下降幅度增大38%(P<0.001)；此外，在非糖尿病人群中没有发现血糖峰值与认知障碍有明显的相关性[18]。

1,5-AG与痴呆症风险增加相关，不受血糖均值水平的影响。除了糖尿病的一级预防避免认知衰退，1,5-AG可作为一个额外的治疗指标监测血糖峰值，但与受益人群的关系仍需进一步研究。

5 血糖波动与糖尿病认知障碍

与持续的高血糖或低血糖水平相比，波动的血糖水平对脑功能和神经系统炎症的损害更大[20]，并且与认知功能有关。急性血糖波动，包括餐后血糖变异、空腹血糖变异，是老年2型糖尿病的常见危险因素，其机制可能是通过胰岛素信号传导损伤、神经元和血管损伤、神经毒性及渗透压变化引起血脑屏障的损害而诱发小胶质细胞激活，增加了慢性炎症期间的脑神经损伤,从而加速糖尿病患者认知水平下降[21]。

在内皮细胞水平上，与持续性高血糖相比，血糖波动会导致更大的脑血管损伤和认知能力下降。一些使用连续血糖监测仪的研究发现，血糖变异性与认知障碍和脑萎缩之间存在关联，而认知障碍与平均血糖水平和低血糖发作无关[22]，但其确切机制仍有争议。

6 糖尿病认知障碍和预防治疗策略

社区动脉粥样硬化风险(atherosclerosis risk in communities, ARIC)研究对5 099名老年参与者，进行糖尿病、血糖控制、糖尿病病程和高血糖生物标志物与轻度认知损害(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆症的相关性分析[23]，发现果糖胺和糖化白蛋白与痴呆症密切相关，因此可以更好地估计短期(2～3周)血糖控制，因为血红蛋白的糖基化比白蛋白的糖基化发生得更慢[24]。

每年一度的健康随访应为≥60岁的老年人提供常规认知筛查，以促进临床早期发现、干预和持续监测认知状态。目前最常用的是简易智力状态检查(mini-mental state examination, MMSE)与蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)。MMSE最常用，需要7～10 min，根据学历水平予以分层评估，但在评估中、重度认知障碍时假阴性率低。在检测糖尿病认知障碍患者方面，MoCA敏感性优于MMSE，耗时10 min以上，但未考虑到老年患者学历水平。45～60岁的中年人可以通过使用CAIDE[心血管危险因素(cardiovascular risk factors), 衰老(aging), 痴呆发病率(incidence of dementia)]风险分数评估20～40年后痴呆症的发病率，该风险分数基于容易测量的因素，如年龄、教育程度、血压、体质量指数和总胆固醇[25]，但没有充分证据表明认知筛查对中年人有益。

患有2型糖尿病和认知功能障碍的老年虚弱人群需要一种风险-效益的管理方法，避免治疗不足或过度治疗[26]。对虚弱的老年糖尿病患者实施严格的血糖控制时，不良结果的风险很大，尤其是低血糖的发生，增加了心血管疾病致死的风险[8]，因此应以个性化管理血糖目标值与优化自我控糖能力作为首要考虑[27]。美国糖尿病协会最新推荐的医疗标准中，中度认知功能障碍HbA1c<8.0%，重度认知功能障碍HbA1c<8.5%[28]。合并认知功能障碍的2型糖尿病患者，治疗措施与其他非糖尿病患者相似，包括认知增强剂，如胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利瓦斯汀或加兰他明)或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，身体锻炼和认知训练相结合的综合治疗[29]。

糖尿病患者患抑郁症、肥胖症、高血压和高脂血症等共病的风险增加，这些都可能影响认知能力，从认知功能轻微下降到未来几年内认知功能持续下降，因此对糖尿病等可控的危险因素进行早期干预是防止认知障碍持续发展的重要途径。对于有脑卒中病史的患者，使用抗血小板或抗凝剂进行二级预防可能会防止脑卒中进一步发展，从而降低发展为重度认知障碍或痴呆症的风险[30]。然而，目前糖尿病综合治疗方案并未被证明可以降低糖尿病认知障碍的风险，这是未来需要研究探索的领域。