心电图QRS波时限联合血清白细胞介素-11和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体对老年慢性心力衰竭患者预后的预测价值

杨丽，王艳红，孟静

(新疆医科大学第五附属医院：1功能科，2心血管内科，乌鲁木齐 830011)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是常见的心血管疾病，一旦出现CHF，患者5年生存率约为50%，10年生存率仅为10%，严重影响生命健康[1]。随着医疗技术的不断发展，CHF的治疗取得了一定的进展，但CHF仍然是老年患者住院死亡的主要原因。因此，对老年CHF患者进行早期识别，寻找简便有效的CHF预测指标具有重要临床意义。心电图是CHF患者的常规检查，QRS波时限是QRS波形态的重要指标，能够反映心脏除极功能，QRS波时限延长与病情和预后密切相关[2]。白细胞介素(interleukin，IL)-11是一种具有多效性功能的IL-6型细胞因子，参与心肌纤维化的形成。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase type plasminogen activator receptor，suPAR)是细胞表面受体尿激酶纤溶酶原激活物受体的循环形式，反映机体炎症程度，与心力衰竭的病情密切相关[3,4]。本研究探讨QRS波时限、血清IL-11和suPAR对老年CHF患者预后的临床价值，以期为临床疾病诊治提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2020年1月至12月新疆医科大学第五附属医院心血管内科诊治的老年CHF患者249例，有13例患者失访，最终纳入236例患者作为研究对象。其中男性135例、女性101例，体质量指数(body mass index，BMI)为(23.21±2.13)kg/m2，纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ级67例、Ⅲ级89例及Ⅳ级80例。根据主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生情况，将患者分为MACE组76例和非MACE组160例。纳入标准：年龄≥60岁；CHF患者符合中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]中的诊断标准；NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；患者或家属知情同意；临床资料完整无缺失。排除标准：急性心力衰竭患者；先天性心脏病、急性心肌炎及急性心肌梗死等；肿瘤及免疫力低下疾病；伴有严重肝肾功能不全；精神障碍或不能配合；急性脑血管疾病、急慢性感染及血液系统疾病；中途失访或退出。

1.2 方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、BMI、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压、糖尿病、血脂异常、吸烟史、饮酒史、左室舒张末期内径、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、NYHA 心功能分级、疾病病因和药物使用情况等。采集清晨空腹血2～3 ml，离心分离血清，放置于-20 ℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附法检测血清IL-11及suPAR水平。采用十八导联心电图进行检查，起点为最早QRS波，终点为最晚QRS波，记录QRS波时限。每月通过门诊和电话等方式，对患者进行长达12个月的随访，观察记录MACE发生情况，包括心肌梗死、非致死性卒中、心源性死亡、全因死亡、再发心力衰竭及致死性恶性心律失常等。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较

本研究通过对236例老年CHF患者进行12个月的随访，发现患者MACE发生率为32.20%(76/236)。2组患者年龄、SBP、LVEF及NYHA心功能分级比较，差异有统计学意义(P<0.01；表1)。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组患者QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平比较

MACE组QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平显著高于非MACE组，差异均有统计学意义(均P<0.01；表2)。

表2 2组患者QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平比较

2.3 QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平对老年CHF患者MACE的预测价值

ROC曲线分析显示，当QRS波时限、IL-11和suPAR的截断值分别为121.07 ms、52.24 pg/ml和2.88 ng/ml时，预测老年CHF患者MACE发生有较高的灵敏度和特异度。3者联合预测的曲线下面积为0.968，灵敏度为94.74%，特异度为91.87%(表3，图1)。Kaplan-Meier曲线分析显示，QRS波时限≥121.07 ms、IL-11≥52.24 pg/ml、suPAR≥2.88 ng/ml的老年CHF患者随访12个月MACE发生率分别高于QRS波时限<121.07 ms、IL-11<52.24 pg/ml、suPAR<2.88 ng/ml患者，差异均有统计学意义(log-rank检验χ2=107.218、68.212、76.380，P<0.001)。详见图2～4。

表3 QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平对老年CHF患者发生MACE的预测价值

图1 QRS波时限、血清IL-11和suPAR水平预测老年CHF患者发生MACE的ROC曲线

图2 不同水平QRS波时限对老年CHF患者MACE累计发生率Kaplan-Merier曲线

图3 不同水平IL-11对老年CHF患者MACE累计发生率Kaplan-Merier曲线

图4 不同水平suPAR对老年CHF患者MACE累计发生率Kaplan-Merier曲线

2.4 多因素logistic回归分析老年CHF患者MACE的影响因素

以是否发生MACE为因变量，将单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归，结果显示LVEF(OR=0.784)、NYHA心功能分级(OR=2.561)、QRS波时限(OR=1.195)、IL-11(OR=1.115)及suPAR(OR=4.316)是老年CHF患者发生MACE的独立影响因素。详见表4。

表4 影响老年CHF患者发生MACE的多因素logistic回归分析

3 讨 论

心力衰竭是指心肌细胞坏死和凋亡以及心室腔进行性扩张引起的心室重塑和心室功能损坏[6]。老年CHF的发病率极高，疾病5年生存率与恶性肿瘤相似，具有反复发作、持续恶化、多次住院且高死亡率等特点[7]。本研究通过对236例老年CHF患者进行12个月的随访，发现 MACE发生率为32.20%(76/236)。因此，寻找简便、准确的老年CHF患者MACE的预测指标，已成为研究的热点。

心电图是心血管疾病应用最广泛的检查，QRS波时限作为心电图参数，反映左心室和右心室去极化时间，能预测心血管不良事件[8]。Yap等[9]研究发现，QRS波时限≥110 ms的急性心肌梗死患者NYHA Ⅳ比例明显高于QRS波时限<110 ms患者。李艳红等[10]对110例冠心病并发急性心力衰竭患者进行回归性分析，发现QRS波时限≥110 ms患者NYHA Ⅳ比例明显高于QRS波时限<110 ms患者，QRS波时限延长与心功能严重程度密切相关。Alfraidi等[11]对心力衰竭患者QRS波时限与死亡的相关性进行分析，发现 QRS波时限每月变化≥1 ms的患者死亡率增加2.26倍(95%CI1.04～4.91)，且当QRS波时限>130 ms时，患者死亡的风险增加3.27倍(95%CI1.29～8.32)，证实QRS波时限与心力衰竭患者预后具有相关性。本研究发现，MACE组患者QRS波时限较非MACE组显著升高(P<0.01)。Kaplan-Meier曲线分析显示，不同水平QRS波时限MACE发生率差异有统计学意义，随着QRS波时限增高，MACE发生率增加(P<0.001)。分析原因，可能是QRS波时限延长与心房内和心房间同步性受损相关，会引起心脏动力学紊乱，心脏射血分数下降，心肌细胞受损，从而增加心肌纤维化和坏死风险，导致MACE发生[12]。此外，本研究logistic回归分析显示，QRS波时限(OR=1.195)是老年CHF患者MACE发生的独立危险因素，ROC曲线显示QRS波时限预测老年CHF患者MACE的AUC为0.886，最佳截断点为121.07 ms，灵敏度和特异度分别为73.68%和91.25%，提示QRS波时限对老年CHF预后具有一定的预测价值。

纤维化是心血管疾病常见的病理学特征，心肌纤维化是心室重塑的主要病理学变化，而IL-11在心血管及肺纤维等疾病中表达上调。IL-11是促纤维化因子转化生长因子β1及血管紧张素Ⅱ发挥促纤维化作用的下游信号控制点，IL-11受到抑制时，纤维化程度明显减轻[13,14]。Ye等[15]对240例CHF患者随访6～36个月，发现心血管事件组血清IL-11水平高于非心血管事件组(P<0.01)，与本研究结果类似。本研究发现，MACE组血清IL-11水平较非MACE组显著升高(P<0.01)。Kaplan-Meier曲线分析显示，不同水平IL-11患者MACE发生率差异有统计学意义，随着IL-11水平增高，MACE发生率也增高。分析原因可能为IL-11能促进Th17的分化，进而产生IL-17。而IL-17作为炎性因子，可诱导心室肥厚和心肌细胞纤维化，加重心室重构，进一步损害CHF患者的心功能，导致病情加重，影响预后[16]。本研究logistic回归分析显示，IL-11(OR=1.115)是老年CHF患者MACE发生的独立危险因素。ROC曲线分析显示，IL-11最佳截断点为52.24 pg/ml时，预测老年CHF患者预后的灵敏度和特异度分别为82.89%和73.75%，提示IL-11参与老年CHF患者病理生理过程，可预测患者预后。

suPAR作为一种内源性信号分子和慢性炎症的生物标志物，在组织重塑和炎症发生过程中发挥重要作用。研究表明，suPAR增加危重患者病情和不良预后的风险[17]。Mehta等[18]研究认为，suPAR水平升高与冠心病严重程度、心血管事件及死亡率增加具有相关性。黄守莲等[19]对120例老年CHF患者随访12个月，发现suPAR水平随着心功能等级升高而升高，且不良心血管事件患者suPAR水平高于无不良心血管事件患者，与本研究结果相似。本研究发现，MACE组血清suPAR水平较非MACE组显著升高(P<0.01)。分析原因，一方面suPAR通过细胞黏附、趋化等方式分泌大量的炎性因子，使心肌细胞肥大、心肌重塑和纤维化，导致左心室功能障碍，增加不良预后风险；另一方面，促炎细胞因子从细胞表面水解裂解至血液后，会刺激中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞活化释放出更多suPAR，从而形成恶性循环，加重病情[20,21]。此外，本研究Kaplan-Meier曲线分析显示，不同水平suPAR患者MACE发生率差异有统计学意义(P<0.001)，随着suPAR水平升高，MACE发生率也增高。logistic回归分析显示，suPAR(OR=4.316)是老年CHF患者MACE发生的独立危险因素。ROC曲线显示结果 ，suPAR预测老年CHF患者预后的最佳截断点为2.88 ng/ml，灵敏度和特异度分别为80.26%和76.87%，可作为预测老年CHF患者预后的标志物。ROC曲线结果还显示，QRS波时限、IL-11及suPAR联合预测老年CHF患者的曲线下面积为0.968，灵敏度为94.74%，特异度为91.87%，优于单一指标。

综上所述，QRS波时限、IL-11及suPAR是老年CHF患者预后不良的危险因素，其水平越高，老年CHF患者预后越差。三者联合检测对老年CHF患者预后具有更高的临床预测价值，且可操作性高，未来可在临床中推广应用。