青斑样血管病治疗研究进展

唐 彪，慈 超

(皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院)皮肤性病科，安徽 芜湖 241001)

青斑样血管病(Livedoid vasculopathy，LV)是一种少见的慢性、复发性、血管闭塞性皮肤病，好发于下肢踝部周围，表现为局部网状青斑、溃疡及星状象牙白色萎缩性瘢痕，同时伴有疼痛。该病最早于 1955年由Feldaker等[1]首次报道，曾命名为节段性透明性血管炎(Segmental hyalinizing vasculitis)、青斑样血管炎(Livedoid vasculitis)或白色萎缩(Atrophie blanche)，现认为其本质为血管堵塞性疾病，故目前公认命名为青斑样血管病。LV发生的病理机制尚不完全明确，目前认为与血液高凝状态及炎症有关。由于发病率低且缺少多中心研究成果，故治疗本病是巨大挑战。目前本病治疗药物多样，尚无统一标准，现将其治疗进展综述如下。

1 系统性抗凝剂

凝血与抗凝系统、纤维蛋白溶解系统共同维持人体出凝血功能及血液循环的正常维持。目前LV患者皮损组织病理检查发现真皮内血管管腔血栓形成及血管闭塞，提示LV的发生与血液高凝状态及血管堵塞有关，故系统性抗凝剂是治疗LV的首选药物。临床常用的抗凝剂包括低分子肝素、华法林、利伐沙班、阿哌沙班等。Weishaupt等[2]行多中心数据分析结果显示肝素是最有效的治疗药物，肝素治疗的17例患者中12例(71%)取得明显效果，且主张抗凝剂应该作为单一治疗药物的首选。Micieli等[3]系统回顾了339例LV患者的治疗方案，单一药物治疗方案中系统性抗凝剂是最常用的药物，总共63例患者使用抗凝剂，其中62例获得良好疗效，有效率达到98%。34例患者使用利伐沙班，是使用频率(54%)最高的抗凝剂，肝素、华法林、氟茚二酮等抗凝剂亦有使用。共有9例患者治疗过程中出现不良反应，以月经量过多为主。近年来利伐沙班治疗LV受到了越来越多的关注。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，可选择性抑制凝血因子Xa，而Xa因子是内外源性凝血通路共同途径的开始，能将凝血酶原转化为凝血酶，从而导致纤维蛋白凝块的形成，利伐沙班能高度选择性地与Xa因子的活性位点结合，抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上利伐沙班主要被用来治疗或预防血栓塞栓性疾病，如静脉血栓栓塞、非瓣膜病心房颤动。目前已有多个研究[4]报道证实利伐沙班治疗LV的有效性和安全性，利伐沙班不仅可以缓解疼痛，同时利于溃疡愈合，可显著改善患者生存质量。Drerup报道可通过延长利伐沙班用药时间来预防LV复发。利伐沙班常用给药剂量为10～20 mg/d，分一次或两次口服，非注射给药且无需常规监测监测国际标准化率(International normalized ratio，INR)，大大提高了患者的依从性。2017年日本学者报道[5]了1例73岁女性LV患者，使用新型Xa拮抗剂阿哌沙班10 mg/d治疗，患者疼痛症状迅速缓解，且下肢溃疡8周愈合，随访5个月无复发及不良反应发生。

2 抗血小板药物

血小板在机体止血及血栓形成过程中发挥重要作用，血小板聚集可引起血液高凝易栓状态，从而参与LV的发病。抗血小板药物是常用单一疗法选择药物，亦可与其他药物联合使用治疗LV。抗血小板药物包括阿司匹林、双嘧达莫、己酮可可碱、西洛他唑等，其中阿司匹林是最常用的，剂量为75～325 mg/d，通过抑制环氧化酶阻碍血栓素A2、前列腺素I2生成，从而舒张血管，预防和阻止血栓形成，促进溃疡愈合。Khoury等报道1例具有镰状细胞特质的LV患者对阿司匹林治疗有显著疗效。双嘧达莫可抑制血栓素A2合成，但刺激前列腺素I2释放，常与阿司匹林联合使用治疗LV，推荐剂量为150 mg/d，分3次口服。己酮可可碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能够降低血液粘稠度，减少血小板聚集和血栓形成，推荐剂量为400 mg，每日3次口服。Krueger[6]等联合使用阿司匹林、双嘧达莫及己酮可可碱治疗一例LV合并多发性神经炎患者并取得积极疗效，患者双下肢溃疡愈合疼痛缓解，随访未见复发。盐酸沙格雷酯是5-羟色胺(5-HT)2A受体拮抗剂，能够特异性结合5-HT受体，从而抑制血小板凝集及血管收缩，可用于治疗LV，剂量300 mg/d口服[7]。西洛他唑是一种强有力的磷酸二酯酶3A抑制剂，有抑制血小板聚集和抗血栓形成作用，Mendiratta等认为西洛他唑可用于治疗难治性LV，剂量为50 mg/d口服。

3 溶栓剂

LV的组织病理有血栓形成，其发生与高水平纤溶酶原激活物抑制剂(Plasminogen activator inhibitor，PAI) 有关，PA可拮抗纤溶通路，故溶栓剂对其治疗有效。PAI-1在LV患者中的表达增强和基因型多态性已被观察到，从而推测PAI-1可能参与了LV的发病机制，且PAI-1可能是LV潜在的生物标志物和治疗靶点[8]。组织纤溶酶原激活剂(Tissue plasminogen activator，tPA)和重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)是凝血过程中内源性纤溶系统的主要抑制成分，同时参与了血栓形成、纤维化、伤口愈合、血管生成、炎症、细胞迁移和粘附等病理生理活动，能够溶解微血栓、恢复血液循环，从而促进LV溃疡的愈合。静脉使用tPA的推荐剂量为前6 h 10 mg，以后每天10 mg，连续14 d。溶栓剂一般推荐用于其他常规治疗无效的LV患者，且溶栓治疗后，需要维持抗血小板或抗凝剂治疗。溶栓剂使用不良反应包括头疼、恶心、颈部或耳部疼痛、轻度视物模糊。

4 同化类固醇激素

同化类固醇激素是治疗LV的常用单选药物。包括达那唑、司坦唑醇，其中达那唑最常用。达那唑是一种人工合成的具有雄激素活性的类固醇，同时有纤溶作用，常用于治疗子宫内膜异位症、低纤溶酶原血症、蛋白C缺陷、遗传性血管性水肿、抗凝血酶III缺乏以及血栓性血小板减少性紫癜。此外，达那唑能够显著降低血清脂蛋白a(LPa)水平，有学者报道[9]LPa水平增高与LV存在相关性，故可用于治疗LV。低剂量达那唑(200 mg/d或4 mg/(kg·d))持续使用4～12周可获得良好效果。不良反应包括多毛、乳房萎缩、脱发、痤疮、月经紊乱等。

5 免疫抑制剂

抗凝、抗血小板治疗基础上增加免疫抑制剂能够提高治疗效果，但糖皮质激素的使用仍存在争议，一般建议在LV合并结缔组织疾病[10-11](如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、原发性抗磷脂综合征)时单独或联合其他药物使用，可取得良好效果。推荐剂量为相当于泼尼松龙0.5～1 mg/(kg·d)。硫唑嘌呤、环磷酰胺均可用于治疗LV，推荐剂量分别为2～3 mg/(kg·d)和1.5～2.5 mg/(kg·d)。Provenza等[12]使用甲氨蝶呤15 mg每周联合糖皮质激素治疗LV显示无效。免疫抑制剂使用过程中需要注意感染、出血、骨髓抑制等不良反应。

6 抗炎药物

LV的发病与炎症反应有关，故可选用抗炎药物进行治疗。秋水仙碱是最主要的并且有效的抗炎药之一，其作用机制通过抑制中性粒细胞趋化参与抗炎，推荐剂量为0.5 mg，每日2次或3次，口服给药。氨苯砜跟秋水仙碱有类似作用机制，推荐剂量为50～100 mg/d口服。柳氮磺吡啶的代谢产物5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)可以减少环氧化酶产物，包括血栓素A2，抑制血小板聚集，有利于溃疡愈合。推荐剂量为1 g，每日3次口服[3]。多西环素具有抑制基质金属蛋白酶活性、抑制中性粒细胞趋化、减少炎症因子释放等作用。Keller等利用多西环素治疗LV患者取得良好效果，推荐剂量为100 mg，2次/d口服。羟氯喹也被用于治疗LV，推荐剂量为6.5 mg/(kg·d)口服，长期使用需要监测眼底。雷公藤多甙具有抗炎、改善循环、抗凝活性，王慧娟等[13]对常规治疗无效的12例青斑样血管病患者，给予雷公藤多甙片联合达那唑片、低分子肝素治疗8～12周后，12例患者均痊愈，且未发现明显不良反应。目前国内外抗炎药物单独治疗LV的报道及研究较少，仍需多中心大样本研究加以证实。

7 静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immu-noglobulins，IVIg)具有抗炎和免疫调节作用，为治疗LV提供了一个新的治疗选择。Ozden等[14]分析了9例对免疫抑制剂及抗凝剂等治疗抵抗的LV患者，给予大剂量IVIg(2g/k)每月治疗1次，6例患者痊愈，3例患者部分缓解，随访半年有2例患者复发，但症状较前明显减轻。Kofler等[15]回顾分析了25例使用IVIG治疗的LV患者，评估患者溃疡愈合、疼痛缓解及活动受限情况，其中68%(17/25)的患者症状完全缓解，96%(24/25)患者明显改善，患者耐受性好。以上文献表明IVIg治疗LV快速安全有效，但确切机制尚未清楚。IVIg治疗LV机制可能包括减少小血管免疫复合物沉积、溶解循环或组织中的免疫复合物、抑制血栓素合成、减少血管收缩。推荐剂量为0.4～2 g/(kg·d)，连续3～5 d，每月治疗1次。因IVIg价格昂贵，给患者造成巨大经济负担，一般建议对其他治疗无效的难治性LV可考虑选用。

8 血管舒张剂

血管痉挛和外周血管内皮细胞功能障碍是LV的主要发病因素。多个报道表明使用血管舒张剂作为治疗LV的辅助药物有利于疗效，包括硝苯地平、前列地尔、烟酸等。该类药物治疗LV临床应用较少，缺乏循证医学证据，需要进一步研究。

9 物理治疗

高压氧治疗(Hyperbaric oxygen therapy，HBOT)可以通过刺激一氧化氮合成来增加组织氧结合及微循环灌注，亦可以促进血管新生、纤维蛋白溶解、成纤维细胞增生，抑制胶原形成，减少组织再灌注损伤，同时具有抑菌杀菌效应，从而加速创面愈合。有学者[16]使用高压氧治疗LV患者取得积极疗效，方法为每次90 min,每周5次，8例患者治疗2～5周(平均3.4周)溃疡全部愈合，且未监测到明显不良反应。补骨脂联合长波紫外线(Psoralen plus ultraviolet A，PUVA)疗法可以诱导免疫抑制因子的释放，减少细胞转运，改变外周血淋巴细胞亚型比例来应答细胞因子。泰国学者[17]回顾分析了74例亚洲LV患者的临床病程和长期预后，多数患者接受抗炎、抗血小板、免疫抑制联合治疗，同时辅以PUVA或者抗凝治疗，大部分患者取得积极疗效，故认为附加PUVA治疗是有前景的，且应该进一步研究。PUVA疗法推荐初始UVA剂量为4 J/cm2，后每周增加0.5～1 J/cm2，累积剂量约为74～533 J/cm2。

10 预防和支持治疗

吸烟能够显著减少外周血流量，损害血管内皮，增加静脉血栓栓塞风险，从而加重LV患者组织缺氧，不利于溃疡愈合。因此戒烟是一个重要的预防措施。9%～38%的慢性下肢静脉功能不全的患者存在LV，卧床休息、抬高患肢、加压疗法都是有帮助的。避免环境温度异常变化以及局部使用促进循环药物也是有效的预防措施。

11 其他疗法

(1)酮色林是S2羟色胺受体阻滞剂，被报道对治疗LV有效，剂量为20 mg口服，3次/d。它能够阻止血清素的缩血管效应，从而增加皮肤血流量。(2)托法替尼是一种JAK抑制剂，可通过调节T细胞活化抑制血管炎，被用来治疗LV[18]。(3)生物制剂：国内学者[19]利用依那西普治疗了5名对类固醇激素、抗血小板或达那唑治疗无效的LV患者，剂量为25～50 mg，每周1次，连续12周，所有患者的病情均显著好转，生活质量显著提高。(4)有报道[20]称利用自体富血小板血浆(Platelet-rich plasma，PRP)联合非甾体类抗炎药治疗LV取得良好疗效。

综上所述，青斑样血管病是一种少见的皮肤病，容易被临床医生忽略或误诊，且目前尚无特效治疗药物和统一的治疗方案，大多数患者需要联合治疗。很多个例报道的有效药物尚缺乏循证医学证据，未来需要多中心随机临床试验和长期随访得出更加有力的证据，从而为临床医生治疗LV提供依据和指导。