基于“肠-关节轴”浅析“从脾治痹”

徐芳茹，周 全

(1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

近年来研究[1]发现，肠道健康与多种疾病密切相关。肠道与关节虽没有解剖学上的联系，但流行病学调查提示肠道炎症与关节疾病之间存在潜在关联[2-3]。研究[4-8]发现，亚临床肠道炎症或肠道屏障紊乱常发生在炎症性关节病之前，肠道屏障功能破坏与肠道菌群改变可以促进多种炎症性关节病的发生发展。由此提出了“肠-关节轴”的概念，提示防治关节疾病应注重肠道健康。

关节疾病属中医学“骨痹”范畴，骨痹起病多因内外合邪，而脾胃失调贯穿始终。《灵枢·本输》提出“大肠小肠，皆属于胃”，而脾胃属土，同居中焦、互为表里，二者在功能、结构上密不可分。《素问·太阴阳明论》曰：“脾脏者常著胃土之精也，土者生万物而法天地。”补土派提出“内伤脾胃，百病由生”，脾胃作为后天之本、气血化生之源，其生理功能的正常运行对维持人体生命活动至关重要。脾胃失调一则致虚易合外邪，二则生邪复引新疾。虚邪痰瘀既是脾胃病之果，又为骨痹病之因，故骨痹的防治需重视脾胃的调理。

1 “肠-关节轴”

1.1 “肠-关节轴”的临床体现 肠道菌群多样性下降、有益菌群丰度降低在以炎症性关节病为主要表现的自身免疫病、代谢性疾病和退行性病变中均有体现，调整肠道菌群作为一种辅助的治疗方法有利于关节炎患者病情的缓解。

1.1.1 脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA) SpA与炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)在临床上有较大的重叠性。较高比例的SpA患者同时合并肠道炎症，IBD患者出现关节症状的概率也比较大[9]，肠炎患者肠道被激活的潘氏细胞识别微生物后可刺激SpA发病中十分关键的辅助型T细胞、3型先天淋巴细胞、黏膜相关恒定T细胞等免疫细胞的分化与白细胞介素-23/辅助性T细胞17(interleukin-23/ T helper cell 17，IL-23/Th17)轴的激活，SpA患者关节滑膜液中可见到肠道来源的细菌和免疫细胞[10]，这些发现都提示肠道与关节之间存在着潜在关联，SpA患者普遍存在着肠道菌群失调或可以解释这种关联。研究[11]发现，强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者的肠道菌群富集模式与健康对照组有差异，基因功能的多样性下降，治疗后AS患者肠道菌群分布在一定程度上趋向正常化。Scher等[12]用16 S rRNA高通量测序技术发现，与健康对照组相比，银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)患者肠道菌群物种多样性下降，有益菌如阿克曼氏菌属、瘤胃球菌属、假丁酸弧菌属相对丰度降低。人类白细胞抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)阳性增加了SpA的易感性，Asquith等[13]发现HLA-B27与肠道微生物具有相关性，提出HLA等位基因是通过与肠道微生物的相互作用导致了疾病的发生。调节肠道微环境有望成为治疗SpA的新途径。研究[6, 14]表明，摄入益生菌有助于增强SpA患者肠道通透性、降低疾病活动性，利用粪菌移植治疗SpA的方法也正在接受验证。

1.1.2 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 受地域、生活方式等因素影响，目前对RA患者肠道菌群特征的认识尚未统一，但研究发现RA患者普遍存在肠道菌群的改变。王秋波等[15]发现苏州地区RA患者粪便中的类杆菌、双歧杆菌表达减少，且与炎症因子水平呈负相关。Sun等[16]发现上海地区RA患者肠道菌群α多样性及β多样性下降，在门水平上，拟杆菌门丰度增加而厚壁菌门、变形菌门和放线菌门丰度下降；在属水平上，类杆菌属、大肠杆菌-志贺氏菌属等丰度增加，而乳杆菌属、拟普雷沃菌、肠杆菌属等丰度降低。普雷沃氏菌属丰度的增加无论在临床前RA人群或是RA患者中都得到了验证[17-18]。肠道微生物代谢物与RA也具有相关性，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)与许多RA相关基因相互作用，参与RA相关免疫通路并影响RA相关免疫表型[19]。甲氨蝶呤、羟氯喹等抗风湿治疗可以纠正患者的肠道菌群失调[20]，抗风湿治疗的同时补充益生菌也能使患者获益[21]。

1.1.3 痛风 痛风患者肠道菌群丰度与多样性普遍偏低[22-23]。肠道微生物通过对免疫及尿酸代谢的影响介导了痛风的发病。研究[22-23]发现，痛风患者粪便中普雷沃菌、梭杆菌和拟杆菌的相对丰度增加，肠杆菌科以及产生SCFAs的菌种丰度相对降低，其中普雷沃菌、拟杆菌的富集及SCFAs的减少会刺激机体的免疫反应从而引起炎症，减少的SCFAs与肠杆菌科同样会影响尿酸降解，导致尿酸增加，从而加重炎症，抗炎、降尿酸也能反向影响痛风患者的肠道微环境。

1.1.4 骨关节炎(osteoarthritis，OA) 卢耀鸣等[24]研究发现，OA患者肠道菌群多样性降低，寡养单胞菌属、黄单胞菌属等菌群相对富集，而毛螺旋菌属、瘤胃球菌属等菌群丰度降低。OA的发病与肠道微生物代谢物——脂多糖同样存在密切联系，除了激活炎症信号通路、调节骨代谢之外，脂多糖还能通过诱导肥胖、高脂血症等代谢疾病发生的途径影响OA发病[25]。

1.1.5 骨质疏松 与正常对照组相比，骨质疏松和骨质减少患者肠道菌群成分结构和多样性发生改变，菌群数量和丰度与骨密度呈负相关[26]。在小鼠肠道菌群缺失的情况下，雌激素缺乏及糖皮质激素的使用不会导致明显的骨质流失[27-28]，给予罗伊氏乳杆菌治疗后可见雌激素缺乏小鼠骨密度增加[29]。其他益生菌通过调节宿主免疫应答、增强肠上皮屏障功能，同样能促进骨骼健康[30]。

1.2 “肠-关节轴”的相关机制

1.2.1 肠道屏障功能破坏介导关节炎的发生 完整的肠道屏障是确保营养吸收，防止抗原、病原微生物等从肠腔进入循环的关键。肠道屏障一旦破坏，外部抗原从肠腔进入循环，能激活局部和全身免疫反应。研究[4]发现，连蛋白是肠上皮细胞受到食物或者微生物刺激后分泌的肠毒素，通过降低肠道细胞间紧密连接蛋白的表达，增强肠道通透性，促进免疫细胞从肠道向关节迁移。

1.2.2 肠道菌群失调触发关节炎的启动 人体肠道黏膜上数量庞大的微生物群与宿主的发育一同进化，影响着人体的肠道结构、新陈代谢、免疫防御及神经调节[31]。肠道菌群失调、肠道结构及免疫防御功能受到影响，触发了关节炎。首先，肠道微生物及其代谢物影响着肠道屏障的发育和功能。共生的微生物群通过产生SCFAs及与黏膜固有免疫模式识别受体的相互作用，促进黏液和抗菌因子的表达，维持肠道屏障的完整性与渗透性[32]。若肠道微生态环境平衡被打破，肠道通透性也会受到影响。其次，肠道微生物及其代谢产物能调节机体的免疫反应。如瑞士乳杆菌SBT2171通过抑制c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号通路可以抑制T、B淋巴细胞增殖[33]，通过Toll样受体2(toll-like receptor 2，TLR 2)信号诱导核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶(nuclear factor kappa-B/mitogen-activated protein kinase，NF-κB/MAPK)信号负性调控因子A20的表达从而减少炎症因子IL-6和IL-1β的产生[34]。某些肠道厌氧菌发酵膳食纤维产生的丁酸通过介导CD4+T细胞向Treg细胞分化，抑制胶原诱导性关节炎的发生[35]。

1.2.3 肠道功能、肠道菌群通过对骨代谢的调节影响关节炎的预后 骨作为一种动态器官，依靠成骨细胞与破骨细胞协同作用维持骨代谢的平衡，当骨吸收作用大于骨形成则引起骨质疏松。骨质疏松是多种炎症性关节病的常见并发症，增加了患者跌倒与骨折的风险，积极干预骨质疏松对关节炎患者的预后十分重要[36]。肠道对矿物质的吸收以及肠促胰岛素、血清素等肠源性信号分子的释放影响着骨代谢[37-38]，肠道菌群及其代谢产物通过调节免疫、改变肠道通透性、调节营养物质吸收，也能影响骨量的调节[39]。

2 “从脾治痹”

2.1 “从脾治痹”的渊源 《素问·痹论》载：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，然“风雨寒热不得虚，邪不得独伤人”。《类证治裁·痹症论治》：“诸痹，风寒湿三气杂合……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭……久而成痹。”可见，营卫虚是骨痹发病的内在条件。营卫之气源自脾胃运化的水谷之精，脾胃功能失调则营卫气血无以化生，风寒湿邪易于内侵，水湿内聚难以运化，气血滞涩无力运行，继之筋骨肌肉不得荣养，骨骼关节失充失撑，加之痰气瘀邪阻滞经络，骨痹之病得以生成。总而言之，脾胃失调，骨痹由生。因此，在骨痹的防治中需要注重脾胃的调理。

2.2 “从脾治痹”的中医药干预

2.2.1 健脾利湿法治疗骨痹 孙广瀚等[40]对安徽地区274例痛风患者的中药处方进行聚类分析，发现茯苓、薏苡仁、陈皮等健脾化湿药使用较多，是痛风处方的关键。郭锦晨等[41]运用数据挖掘分析发现，燥湿健脾化痰法治疗骨痹具有重要意义。鲍丙溪等[42]利用数据挖掘分析发现，健脾除湿是OA治法之一。刘健在临证过程中以健脾祛湿通络为法创制了新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、五味温通除痹胶囊，经基础实验及临床研究验证，此类健脾通痹系列方对RA、OA、AS等风湿痹病患者病情的改善及生活质量的提高均有意义[43]。

2.2.2 循脾胃二经选穴治疗骨痹 张阔等[44]发现，RA针刺选穴以手足三阳经、督脉及经外奇穴、足太阴脾经为主。李永婷等[45]发现针灸治疗膝骨关节炎时，足阳明胃经与足太阴脾经的腧穴使用频率最高。刘湘玲等[46]发现在急性痛风的针灸治疗中，归经于脾胃二经的主穴出现频次最多。脾胃二经腧穴有补益气血、行气活血、祛湿通络等功效，是针灸治疗骨痹的主要腧穴。

2.3 中医药对肠黏膜屏障和肠道菌群的影响为“从脾治痹”提供依据 肠道微生物及其代谢产物对营养物质的消化吸收体现着“脾主运化”的作用，且脾运化失常引起的腹胀、腹泻等消化道症状与肠道菌群失调症状相一致，因此认为脾与肠相通。研究表明，中医药在维护肠道的屏障功能、调整肠道的微生态环境方面有重要作用，如健脾类中药可促进肠道细胞间紧密连接蛋白表达，调节肠道菌群与肠道免疫，为肠黏膜修复提供营养支持[47]。针刺天枢、大横、足三里、上巨虚等穴位同样有调节肠道菌群结构、促进肠道紧密连接的作用[48]。肠道屏障功能的破坏以及肠道菌群的失调参与了关节炎的发生发展，肠道屏障功能及肠道微生态系统同时也受中医药调控，这为中医药“从脾治痹”提供了现代医学依据。

3 总结

脾胃失调，骨痹由生，这与现代医学“肠-关节轴”概念十分相似。现代研究发现，肠道菌群失调及肠道屏障功能的受损与关节炎的发生发展和预后密切相关。因此，在骨痹的诊疗过程中尤应注重脾胃。中医运用健脾利湿类处方和循脾胃二经选穴的针灸方法治疗关节炎，具有调节肠道菌群与肠道屏障功能的作用，与通过调节肠道菌群治疗关节炎的现代研究相呼应。