CT圆度测量评估磨玻璃结节样肺腺癌浸润程度研究进展

姜阁阁 梁媛 都丽娜 伍建林

目前，肺腺癌的发病率不断上升，并成为肺癌最常见的组织学类型[1]，其早期多表现为肺磨玻璃结节(ground-glass nodule，GGN)，恶性率可达34%[2]。随着CT扫描的普及应用，被检出的GGN也逐渐增多。与纤维支气管镜等有创检查相比较，CT检查已成为检出和诊断肺GGN最常用的方法[3]。但既往应用CT征象，如大小、形态、密度、边缘及其周围结构关系等对GGN样肺腺癌的浸润程度进行预测难免受到主观因素影响[4-6]，使得近年来使用圆度测量鉴别诊断良恶性肿瘤的价值备受关注，但其在肺GGN中的应用研究还相对较少。故笔者对圆度测量在肺GGN中的应用现状与进展进行综述，从一个新的“圆度测量”的概念对肺内GGN的良恶性、增长速度等进行比较，为评估圆度测量在肺GGN评价中的作用提供一个实用性较强的方法。

一、圆度的概念及测量方法

医学测量中的圆度是一种可对人体各部位具有一定形态的结节或肿块轮廓与边缘进行量化分析测量的物理指标。而在肺GGN方面，圆度是指肺结节的面积与其周长之间的关系，即圆度=4π×面积/周长2。该值的正常范围为0～1，数值越大，说明该结节越规则、越接近圆形。既往也有研究将圆度定义为肺结节长轴径与短轴径的比值，比值越接近1说明肺结节越圆[7]。但这些测量方式均受到不同程度的主观因素的影响。随着科学软件技术的发展，一种更准确、更能简便测量圆度值的方法应运而生，即使用Photoshop软件进行智能识别病灶、勾勒病灶轮廓，并可对形态不规则者行手动调整；该软件可自动计算出肺结节的面积、周长和圆度值。无论是肺结节还是其他部位结节或肿块的形态学信息均可通过该参数得到客观显示与定量分析，从而可间接反映其生长方式及生物学行为，并有助于预测良恶性及评估浸润程度。与既往基于CT定性征象来评估GGN的研究[8]相比较，引入计算机自动化的圆度定量指标来评估GGN性质与浸润程度则开辟了新的分析视角，具有良好的临床应用前景。

二、圆度测量在肺GGN中的应用价值

GGN样肺腺癌生物学行为具有异质性，虽大多数表现为惰性，但少部分可在较短时间内出现增大或密度改变[9]。在临床上，持续存在的GGN需考虑和解决两方面问题，一是应对哪些GGN的何种生物学行为实施手术或何时手术？二是应如何对相对稳定或惰性的GGN进行随访及随访周期多久？针对上述问题，基于CT影像的圆度测量将有助于评估和预测GGN的稳定性与相对活跃程度。但通过传统目测肺GGN形态学信息来判定其是否规则、良恶性及浸润程度等，难以避免主观因素的影响；而通过CT影像进行圆度测量可以客观、准确地对肺GGN边缘特征的圆整程度进行定量评估，其判定结果更加可靠且可重复，有助于预测术前GGN样肺腺癌的浸润程度。

目前，肺腺癌分为腺体前驱病变(包括非典型腺瘤样增生及原位腺癌)、微浸润腺癌和浸润性肺腺癌，其手术治疗方案和患者预后具有明显的差异性。对于腺体前驱病变及微浸润腺癌患者行亚肺叶切除即能获得良好预后，术后5年无瘤生存期可达或接近100%[10-11]，而浸润性肺腺癌5年无瘤生存期仅为74.6%[12]。此外，肺腺癌病理亚型预测也有助于患者预后评估，通常以贴壁为主型的肺腺癌预后好于腺泡状和乳头状为主型的肺腺癌，微乳头状及实体为主伴黏液分泌型的肺腺癌预后最差[13-15]，且具有较高的复发率[16-17]。从组织学方面看，微乳头亚型更多分布在肿瘤病灶外围[18-20]，因此，有理由相信利用量化的圆度值测量影像学边缘特征也将有助于浸润性肺腺癌病理亚型预测。

1.在混合性磨玻璃结节(mGGN)中的应用：国外学者Borghesi等[21]利用开源图像处理软件Image J测量并分析了50例肺结节患者mGGN的圆度值与结节生长的相关性，结果表明mGGN基线圆度值与结节的倍增时间具有显著相关性(r=0.519，P=0.031)，即mGGN形态越不规则、越偏离圆形，则在随访过程中生长的速度越快。而Lee等[22]利用临床信息与影像学相结合的方法对335例肺结节患者进行肿瘤微环境的研究，其中影像学边缘特征通过影像组学进行测算，在整合临床变量和放射学边缘特征的综合模型中，发现mGGN圆度和凹度是总体生存的独立预测因素；同时，该研究表明，对放射学边缘特征进行圆度定量测量有助于预测肺腺癌患者的总体生存和患者预后信息。

2.在单纯性磨玻璃结节(pGGN)的应用：国内学者巴文娟等[23]在肺pGGN圆度值与肺腺癌浸润性关系的研究中发现，浸润前病变组的圆度值(0.804±0.04)大于浸润性肺腺癌组圆度值(0.70±0.08)，差异有统计学意义(P<0.001)，表明CT上pGGN样浸润前病变形态大多规则，更加接近圆形或类圆形，也反映此阶段肺腺癌生物学行为较为温和，预后良好；而pGGN样浸润性肺腺癌在形态上更多呈不规则形，更加偏离圆形或类圆形，表明其向周围生长速度不均衡，具有浸润程度更高的生物学行为，这与既往研究结果基本一致[24-25]。其可能病理机制为：在pGGN从腺体前驱病变向微浸润性肺腺癌的发展演变过程中肺癌肿瘤细胞或浸润性成分在沿肺泡壁伏壁生长的基础上，以较为均衡的规律向四周蔓延或膨胀生长，故在大体形态上多数呈圆形或类圆形，其圆度值更接近于1；当发展到浸润性肺腺癌阶段时，肺癌肿瘤细胞及浸润性组织生长快速且浸润破坏肺组织结构的能力更强，向四周浸润和生长速度更加不均，加之受到肺组织结构的阻挡和病灶内纤维化牵拉等因素影响，其不规则形、边缘深分叶征等形态更为多见，其圆度值更加偏离正圆形。但Heidinger等[7]在对63个pGGN样肺腺癌结节的圆度值与组织病理学上pGGN浸润灶的直径及数目的相关性研究中发现，pGGN圆度值与其最大浸润灶的大小及数目间均无相关性(分别为r=0.059，P=0.648；r=-0.030，P=0.831)，提示pGGN的圆度测量对其病理浸润性并无预测价值。上述研究结果差异可能与研究者对圆度定义的理解及与所采用的测量方法不同有关，如Borghesi等[21]和巴文娟等[23]将圆度定义为面积与周长平方之比，而Heidinger等[7]将圆度定义为CT最大横断面上结节的长轴与正交短轴之比。由此可见，对圆度进行精准定义与测量可以较为明显地影响研究结果的稳定性与可信度。

3.在其他肿瘤方面的应用：近年来，也有学者利用圆度对乳腺良恶性肿瘤鉴别诊断与乳腺癌多基因表达之间的关联性进行了研究[26-28]。例如Bae等[27]认为乳腺癌的肿瘤圆度与雌激素受体(estrogen receptor，ER)评分呈负相关(r=-0.408，P<0.001)，与免疫组织化学标记物中Ki-67指数呈正相关(r=0.354，P<0.001)。Yoon等[28]研究发现，良性乳腺纤维腺瘤组平均肿瘤圆度值明显高于恶性乳腺癌组，且是预测乳腺纤维腺瘤的独立变量，提示肿瘤圆度测量对乳腺良恶性肿瘤鉴别及临床预测具有重要价值。国内学者江森等[26]的研究也证实，乳腺良性肿瘤圆度值明显高于恶性乳腺癌的圆度值。另有学者利用CT上圆度值对局部晚期食管鳞癌放化疗的疗效预测进行研究，发现放疗有效组的圆度值明显高于无效组[29]，从而证实圆度值对评估中晚期食管癌的放疗效果也具有一定的临床价值。

4.三维圆度测量及其意义：目前，关于肺结节圆度值研究多局限于CT横轴位最大截面测量，虽然较为方便快捷，但难以整体反映肺结节形态的全貌信息。胡晓华等[30]研究发现，胸部CT三维重建在肺结节的血管集束征、胸膜凹陷征、细支气管充气征及分叶征上的检出率均高于横断面测量，CT三维重建对肺结节良恶性诊断的准确度更高。因此，单一维度的圆度测量难以反映三维度或多维度的肺结节边缘信息，借助CT扫描高分辨率的后处理可实现对肺结节横、冠、矢3个维度最大层面的圆度值测量，将更加全面真实地反映肺结节的立体边缘信息和做出更准确的评估，可能成为未来临床应用的主流方向。

5.其他CT边缘征象意义：金鑫等[31]研究发现，pGGN样肺腺癌浸润程度与病变边缘CT征象的差异有统计学意义，如不典型腺瘤样增生及原位腺癌的边缘多光滑，而浸润性肺腺癌的边缘多表现为分叶征或毛刺征。余世裕[32]也得出类似结论，即微浸润性GGN样肺腺癌较腺体前驱病变更易出现分叶征及毛刺征。此外，俞慧波等[33]对月牙征这一边缘征象在预测pGGN样肺腺癌浸润程度方面进行了研究，研究中月牙征定义为病灶表面一部分平滑的弧形或月牙状凹入，将pGGN样肺腺癌分为浸润前病变与浸润性病变两组，得出月牙征能有效地反映pGGN的浸润性，并且病灶最大径≥10.5 mm、不规则形态、月牙征、血管牵拉征是预测pGGN样肺腺癌浸润程度的独立危险因素的结论，且不规则形态这一CT征象预测肺腺癌浸润性的OR值(3.672)明显高于月牙征(1.972)，而圆度值恰是结节不规则形态的定量分析指标。由此可见，CT影像的边缘征象信息对预测pGGN 样肺腺癌的浸润程度的意义不容小觑。

三、问题与展望

大多数pGGN表现出惰性生长规律，甚至可长期稳定，演变为活动性癌症病灶的比率很小[34]。如何避免惰性且良性的GGN被过度手术一直是亟待解决的关键问题，已有学者提出以定量分析来优化GGN风险分层和“量身定制”管理策略[35-37]。尽管利用CT上GGN最大径线及平均CT值的方法对肺腺癌浸润程度的预测具有一定临床价值[4-5]，但实际效果及稳定性有待商榷；虽然圆度值测量及临床应用尚处于探索阶段，但计算机科学与人工智能等技术的快速发展将逐步推进其软件产品的成熟及临床落地应用。

近年来，球度(spherity)概念与应用受到关注。Lee等[22]研究显示，球度值有助于肺腺癌微乳头亚型的预测，但有待于进一步验证。在2021年世界卫生组织对肺肿瘤组织最新的分类[38]中指出，原位腺癌与非典型腺瘤样增生均归为腺体前驱病变而从恶性肿瘤的范畴中剔除，这将引起GGN影像、临床及病理管理与诊断的重大变革。因此，术前利用影像学定量检测、人工智能、影像组学等新技术精准评估和判定GGN的性质与生物学行为，以及浸润程度或病理亚型显得愈发紧迫。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献姜阁阁：起草文稿，实施研究；梁媛：行政、技术和材料支持，实施研究；都丽娜：支持性贡献；伍建林：酝酿和设计，对文章知识性内容审阅及指导