结核病与糖尿病共病诊疗现状

田瑶 刘辉敏 傅满姣 贝承丽

结核病是我国危害人民身体健康和生命安全的传染病之一，同时也是全球重大的公共卫生问题之一。据估计，2020年全球有990万人感染结核病，其中东南亚(43%)的病例占绝大多数，中国(8.5%)在所有国家中排名第二[1]。糖尿病是第三大威胁人类健康的慢性非传染性疾病，每年都有1000万例新发糖尿病患者[2]。我国是结核病与糖尿病双重高负担国家，结核病与糖尿病共病的诊治管理一直是严峻挑战。为了加强结核病与糖尿病共病的防控，提高对这两类疾病共存的预防与管理的认识，笔者就结核病与糖尿病的相互危害、诊治与管理等内容进行阐述。

一、结核病与糖尿病的相互危害

糖尿病患者是发生结核病的高危人群之一，糖尿病患者发生活动性结核病的风险为一般人群的3倍左右[3]。从20世纪开始就有文献报道表明糖尿病患者的结核病患病率高于非糖尿病患者[4]。糖尿病患者对结核病易感性增加的免疫机制是由于细菌识别、吞噬细胞活性和细胞活化的缺陷，这些缺陷导致趋化因子和细胞因子的生成受损，而这些因子在巨噬细胞的活化和结核的炎症反应中起着重要作用。此外，免疫反应受损可能会增加慢性炎症，这些都会促进结核分枝杆菌的感染[5]。糖尿病与结核病耐药率有关。一项研究显示，共病患者耐多药率(35.5%)高于单纯肺结核患者耐药率(22.0%)，影响诊疗方案的制定与实施，容易导致抗结核治疗效果欠佳及失败[6]。一项美国的研究显示，共病患者的痰涂片抗酸杆菌阴转时间较单纯结核病患者的时间更长(至痰涂片抗酸杆菌阴转的中位天数比值：47：42；P<0.001)，治疗时间更长(完成结核病治疗的中位天数比值：249：212；P<0.001)，共病患者更有可能在抗结核治疗期间死亡，表明糖尿病患者感染结核分枝杆菌者的预后更差[7]。活动性结核病也会影响患者血糖水平，使体循环中葡萄糖浓度升高，血糖不易得到有效控制，易导致糖尿病相关并发症。

二、结核病与糖尿病共病的诊断

1.早期筛查：在一些高危险人群如糖尿病患者中开展筛查，可早期识别结核病症状，及时诊断和治疗，减少结核病在医疗机构和社区中传播。既往有进行的糖尿病患者结核病筛查显示，糖尿病患者的结核病发病率很高，在1.7%到36%之间，并随着普通人群中结核病患病率的上升及糖尿病的严重程度增加[8]。Lin等[9]进行筛查发现糖尿病患者并发结核病的发病率远远高于普通人群，因此在糖尿病患者中筛查结核病极为重要。一般可在糖尿病患者中询问是否存在结核病相关表现，或进行影像学检查。有研究认为，应用大范围影像学筛查如X线胸片虽然简单可行，但性价比不高[10-11]。也有研究显示在三甲医院对住院的糖尿病患者进行X线胸片等影像学检查很有必要，活动性肺结核患者2年内的检出率达1.2%，对住院糖尿病患者进行常规肺结核筛查还能发现非活动性肺结核患者，在随访资料中，1年内发生活动性肺结核的患者达16.67%[8]。Ji等[10]发现在低体质量指数、高空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和低甘油三酸酯的糖尿病患者中重点筛查结核病可能具有更高的成本效益。

由于活动性结核病可使血糖升高，血糖控制不佳对结核病治疗结果会产生不利影响，其影响包括痰分枝杆菌培养阴转时间延长、治疗失败、复发和死亡率增加等[12]。因此，在结核病患者中筛查糖尿病也十分重要，世界卫生组织及国际防痨和肺部疾病联合会建议在结核病患者诊断登记时开展糖尿病筛查[13]。口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)用时较长，不利于门诊实施，故空腹血糖及随机血糖检测为常用两种诊断方法。随机血糖后进行即时糖化血红蛋白(HbA1c)检测可以准确诊断结核病患者的糖尿病。向未知患有糖尿病的结核病患者提供血糖测试发现，2.9% 和7.8%的结核病患者被确定为患有糖尿病和空腹血糖受损，表明了在结核病患者中筛查糖尿病的可行性[14]。

2．结核病诊断：对于早期筛查的可疑结核病患者，将进一步进行结核病的确诊。根据我国新的行业标准《WS 288—2017肺结核诊断》[15]，实验室检查是结核病诊断的重要手段。结核分枝杆菌病原学检查阳性是诊断结核病的金标准，痰抗酸杆菌涂片简单、有效，但痰标本的质量难以保证、阳性率低，且无法有效区分结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌[16]。随着分子生物学技术不断发展,新型分子诊断技术应运而生。GeneXpert MTB/RIF、超敏结核分枝杆菌和利福平耐药基因检测方法、恒温扩增技术、宏基因组测序等新兴方法因具有较高的特异度、敏感度而在临床上受到极大青睐[17]。免疫学检查也是重要诊断方法之一。结核菌素皮肤试验、γ干扰素释放试验和抗原抗体检测是现行主要的结核感染免疫学检测方法。重组结核杆菌融合蛋白是在上述3种方法的基础上研发的新产品和新技术，诊断结核分枝杆菌感染的特异度和敏感度均较高，应用前景广阔[18]。

3.糖尿病诊断：根据《WS 397—2012糖尿病筛查和诊断》[19]，有典型的糖尿病症状如多饮、多尿、多食、体质量减轻等，并符合以下任何一条者即可诊断为糖尿病：(1)FBG≥7.0 mmol/L；(2)OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)随机血糖≥11.1 mmol/L。目前多采用静脉血浆葡萄糖作为测定和报告血糖水平的标准方法。若无明确的糖尿病症状者只有符合(1)或(2)才可作为诊断条件，并且需在另一天进行复查。

4.共病诊断：目前对共病的诊断标准为同时符合结核病与糖尿病诊断即可。糖尿病可通过上述静脉采血方法诊断，简便易行。结核病却因临床症状和影像学表现不典型等问题诊断困难。韩娜[20]发现共病患者多表现为咳嗽、咳痰，且初期症状较轻，潮热、乏力、消瘦、咯血等结核中毒症状不明显，易于忽视，不利于早期诊断。赵丽等[21]发现较单纯结核病，共病患者肺部病变好发部位(上叶前段及右肺中叶)及病灶形态(空洞为主)均有改变。基于以上特点，需要临床医生具有更加丰富的经验及诊断思维。

三、结核病与糖尿病共病的治疗

1.抗结核治疗：对确诊的共病患者，首先应该进行抗结核治疗。目前没有大样本研究表明共病患者与无糖尿病的结核病患者抗结核治疗方案存在区别。根据2021年新发布的《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》[22]及世界卫生组织《药品敏感结核病治疗和患者关怀(2017更新版)》中并没有对结核病与糖尿病共病患者提出单独的治疗方案[23]。故而，一般情况下对于共病患者仍按照6个月标准抗结核化疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)进行治疗。当出现强化治疗2个月痰涂片仍阳性、肺部空洞、血糖控制差等情况时可建议延长疗程，总疗程为9～12个月。如患者对抗结核治疗没有反应、结核病复发、与耐药结核病患者有过接触，均需考虑耐药结核病治疗方案。延长治疗时间或加用二线抗结核药物如贝达喹琳、利奈唑胺、莫西沙星等均可纳入考虑[24]。

2.降糖治疗：结核病可造成应激性高血糖，或使本来得到控制的糖尿病患者血糖出现波动，考虑到各种情况，对于共病患者，血糖的控制目标为HbAlc<8%或FBG<11.1 mmol/L[25]。在饮食及运动指导下，主要应用二甲双胍、磺脲类及胰岛素进行降糖治疗。二甲双胍是一线降糖药物，效果好、成本低。二甲双胍有独立于血糖外的抑制结核分枝杆菌效果，可改善结核病预后[26]。有发现二甲双胍是一种潜在的辅助抗结核药物，可增加抗结核治疗成功率，降低结核分枝杆菌潜伏感染率，及结核病的复发率和患者病亡率[27]。磺脲类可作为次选降糖药物或增补剂。胰岛素则可在上述降糖药效果不佳或病情加重住院时使用。在结核病治疗的强化期，若患者口服多种降糖药物效果不佳，血糖波动较大，可应用胰岛素泵实施短期胰岛素强化治疗，将血糖快速控制在理想范围，尽可能避免高血糖对抗结核效果产生不利影响。

3.注意事项：由于共病患者的特殊性，应警惕糖尿病并发症及重视共病患者应用抗结核药物后药品不良反应的处理。糖尿病患者容易出现神经、肾脏等组织器官损害，应用抗结核药物如乙胺丁醇、利奈唑胺、链霉素等应注意其对患者的损害，适当减量，并进行全面眼底评估及检测肾功能、尿常规等[22]。出现肝损伤、胃肠道反应、皮疹及其他不良反应时，原则上优先保留抗结核药物，调整降糖药物。共病患者抗结核药物浓度较低，这表明需要更高的剂量才可能使共病患者抗结核治疗效果更佳，但增加剂量也许会致更多不良反应[28]。药物不良反应的叠加、药物使用的成本、可获得性、依从性等都需要考虑。

4.营养支持：在活动性结核病患者中，食欲下降、新陈代谢改变及蛋白质合成受阻最终会导致营养不良的产生。当与结核病共病时，2型糖尿病患者胰岛素抵抗，可发生糖脂代谢紊乱。抗结核药物不良反应可导致食欲下降且结核病本身可引起热能消耗过多，更要提供充足的能量。《结核病营养治疗专家共识》[29]建议共病患者每日摄取能量较单纯糖尿病患者多10%～20%。碳水化合物占总能量的50%～65%，宜选用低血糖生成指数食物；蛋白质占总能量的15%～20%，多摄取优质蛋白质；脂肪占总能量的20%～30%，应减少反式脂肪酸的摄入。另外补充维生素A和维生素C可提高机体免疫力，促进结核病的痊愈。对于不同的患者应进行营养状况评估，确定患者是否有营养风险，结合体格检查、体成分分析、生物化学检查等结果进行分析，个体化的进行营养支持治疗，可显著改善结核病患者的临床结局[30]。但我国共病患者的营养治疗还没有形成特色，一部分医院也没有设立营养科，无法进行科学的营养治疗。

四、结核病与糖尿病共病的管理

1.结核病管理：结核病的管理包括医院管理及基层管理。对住院的结核病患者，一般医护工作者会进行初步宣教，包括宣传结核病相关知识、抗结核治疗药物常见不良反应、家属等密切接触者预防措施等。研究表明结核病认知程度是依从性差的独立危险因素，通过在医院的教育加强对疾病本身的认知可以提高用药依从性[31]。基层医疗机构的管理职责多为对辖区患者进行宣传、教育并随访[32]：定期进行医疗讲座、发放宣传资料、传达预防精神均是健康宣教的一环；指导患者规律用药，随访药品不良反应多是基层医疗人员采用直接面试下督导治疗(directly observed treatment,DOT)这一方式进行，可保证患者规律用药，从而提高治愈率。也有研究指出，互联网技术对提高医务人员和基层卫生单位工作效率发挥着积极作用[33]。应用DOTS+互联网技术管理肺结核患者应发挥更好效果，促进患者复诊和规则服药[34]。在对患者的随访过程中，应同时重视其家属的筛查工作，督促其至医院或防控中心进一步检查，若发现疑似患者均应立即上报。

2.糖尿病管理：相较于未接受教育的患者，接受糖尿病自我管理教育的患者血糖控制情况更好，并较之拥有更积极的态度，更有战胜疾病的内心[35]。目前，我国对糖尿病的管理模式包括医院管理模式、社区管理模式、医院-社区一体化管理模式及信息技术辅助管理模式[36]。医院管理模式主要是医务工作者对主要及门诊患者进行相关知识的宣教，其专业水平高、知识全面。但对患者接触时间较短，缺乏系统性和针对性的教育。在社区管理模式下，社区医务人员可进行一对一服务，并定期随访进行饮食及运动等方面指导，患者的依从性较高，失访率低。但基层医务工作者专业技术水平偏低，有时难以达到预期效果。医院-社区一体化管理模式兼顾以上两种模式的优点，符合我国的现状，是控制糖尿病的有效选择。无论是哪种管理模式，均需要大量人力、物力，因信息技术辅助管理模式具有更高效和更便捷的特点而应用广泛，手机APP、微信公众号、微信群、移动医疗、智能设备等应运而生。

3.共病管理：目前，我国结核病与糖尿病共病患者的管理主要是对纳入治疗的活动性结核病患者进行管理，较少在结核病专科医院实施糖尿病的综合管理模式[37]。共病患者的管理内容应有：对高危人群进行健康教育；对确诊患者制定治疗管理方案；评估患者治疗过程中的疗效及进行定期随访和检测[38]。周倩[39]发现多学科团队协作的科学管理可增强患者对自身疾病的认知，提高患者的依从性，利于疾病的康复，提高生活质量。要实现多学科团队管理需要更多的沟通、协作，我国的结核病专科医院还难以实现这种管理模式，这需要更多的研究及努力。

五、总结

结核病与糖尿病共病使结核病治疗失败及成功治疗后结核病复发的概率增加，因此需要高度重视共病患者的治疗管理。多学科参与、共同治疗管理是今后发展的方向，这样才能更好地提高诊治管理水平。目前，我国结核病与糖尿病共病患者的治疗管理仍缺乏更多的临床研究资料，未来应进行前瞻性临床试验和大型队列研究，以获取更高级别的循证医学证据，为制订我国结核病与糖尿病共病患者的治疗管理策略提供重要的指导与参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献田瑶：酝酿和设计全文、查阅文献、文章撰写；刘辉敏：酝酿和设计全文、查阅文献、分析数据；傅满姣：分析数据、文章审阅、指导；贝承丽：文章审阅、指导、获取经费